HIV Tat蛋白激活YAP1信号途径参与调控卡波氏肉瘤代谢转变

Virus infection induces metabolic switch, which in turn promotes tumorigenesis （Hanahan et al, Cell 2011）. Kaposis sarcoma is a major health burden with high morbidity in Uygur and Kazak populations in Xinjiang, and is the most common complication of HIV infection. Our previous study demonstrated that HIV Tat protein induces metabolic switch in Kaposi’s sarcoma, and Tat activates YAP1, the key downstream effector of Hippo signaling pathway. However, the mechanisms responsible for Tat-induced YAP1 activation, and the clinical relevance of YAP1 expression in kaposi’s sarcoma are relatively unknown. In this proposal, we will focus on four aims: (1) To further characterize Tat-induced metabolic switch in Kaposi’s sarcoma; (2) To study the molecular mechanism underlying Tat-induced activation of YAP1; (3) to study the role of YAP1 in Tat-induced metabolic switch in Kaposi’s sarcoma; (4) to screen potential YAP-specific chemical inhibitors. This study will lead to a better understanding of the basic principles of virus-mediated metabolic switch in cancer development, and may further assists kaposi’s sarcoma diagnosis and therapeutics.

病毒能诱导宿主代谢转变，推动肿瘤发展（Lau et al, Science 2015）。卡波氏肉瘤是HIV感染者最常见的并发症之一，HIV感染会加速肿瘤进展。随着近年来HIV感染者人数激增，卡波氏肉瘤日益成为我国人民健康的重大威胁之一。前期研究显示，HIV病毒蛋白Tat能诱导卡波氏肉瘤代谢转变，并激活YAP1信号途径。但Tat激活YAP1的具体分子机制，在Tat介导的代谢转变中的作用，以及在卡波氏肉瘤发生发展中的生物学意义均亟待阐明。本项目拟通过系统生物学方法进一步解析Tat诱导的卡波氏肉瘤细胞代谢转变，明确YAP1在该过程中的生物学功能，阐释Tat激活YAP1的分子机制，设计合成YAP1特异性小分子抑制剂，并评价其抗肿瘤效果。本项目的实施将有助于理解HIV与宿主相互作用的生物学表型与分子机制，进一步揭示病毒诱导肿瘤发生发展的共性规律，同时也将为卡波氏肉瘤的预防、诊断与治疗提供新的思路。

卡波氏肉瘤是HIV感染者最常见的并发症，HIV感染对卡波氏肉瘤具有重要的推动作用。既往研究表明细胞代谢异常与细胞无限增殖等肿瘤生物学行为密切相关。Tat蛋白是由HIV表达的病毒反式转录激活因子，在HIV的蛋白表达与基因组复制中发挥重要作用。本项目旨在探索Tat蛋白如何调控肿瘤细胞代谢从而促进肿瘤发生发展。我们通过蛋白质组学和生物信息分析发现，Tat蛋白通过调控其下游的核苷酸代谢酶PRPS、cGAS、DHODH、NAMPT以及激酶CHKα2、ULK1影响核苷酸代谢从而调控细胞增殖。通过对这些效应分子的进一步研究，我们揭示了其影响细胞增殖的分子机制。首先我们发现Hippo信号和cGAS/STING信号通路均可调控PRPS不同位点的磷酸化，影响核苷酸合成和细胞增殖。进一步探究发现，cGAS存在一种全新的甲基化修饰，当cGAS K491甲基化水平较低时，会导致DNA修复受阻。此外，抑制DHODH会破坏MICOS复合物的稳定性，导致线粒体内稳态失衡，同时还会破坏嘧啶核苷酸合成，因而不利于细胞增殖。而NAMPT S314 磷酸化有助于维持核NAD含量，促进 DNA 修复和细胞增殖。我们还探究了一些与核苷酸代谢相关的激酶。胆碱激酶CHKα2可以促进PLIN2/3与Hsc70结合，从而募集ΑTGL和自噬小体到脂滴中进行脂滴分解，从而促进细胞增殖。在低氧条件下，ULK1 甲基化修饰R170me2s可以诱导细胞自噬，提高细胞低氧耐受性，从而维持细胞活力。综上，Tat蛋白很可能通过调控如上效应分子影响核酸代谢，从而调控肿瘤细胞增殖，促进肿瘤发生发展。本项目的实施初步阐明了Tat蛋白调控肿瘤细胞增殖的生物学功能和潜在机制，进一步揭示了细胞代谢调控人类恶性肿瘤发生发展的共性规律，同时也将为卡波氏肉瘤的预防、诊断与治疗提供了新的思路。