中国听神经病患者致病基因型与临床表型的相关性分析

Auditory neuropathy is one of the most common diseases leading to hearing and speech communication barriers in infants and young children, and the identification of causative genes and analysis of clinical features are the critical points for the classification, diagnosis and treatment of this disease. This project is based on the collection of 433 auditory neuropathy cases from 25 different provinces of China, for whom systematic audiological examinations have been performed. So, in this project, we will design a gene chips that contained 17 genes associated with auditory neuropathy, and screen these genes in the 433 cases. Then, the clinical manifestation and audiometric features of patients with gene mutations will be analyzed to explore the correlation of the genotype and phenotype. This project will disclose the frequencies of these genes in auditory neuropathy patients in China, identify the gene and mutations with high frequencies, and discover the clinical phenotypes of patients with different gene mutations. This study will offer great achievement in the field of molecular diagnostics and clinical interventions particularly for the cochlear implant of auditory neuropathy.

听神经病是导致婴幼儿和青少年言语交流障碍的重要听力言语障碍性疾病，明确其致病基因及其临床表型特征，是对听神经病进行分型分类诊断和个性化干预的关键环节。本项目基于前期收集的来自全国25个省市不同民族的433例听神经病患者，在完成了临床听力学特征分析的基础上，应用目标区域捕获联合新一代测序技术，设计包含17个听神经病相关基因的芯片，开展我国神经病患者系统的基因筛查研究，并对基因突变患者进行临床听力学表型特征分析，探讨基因型与临床表型的相关性。从而明确不同基因在我国听神经病患者中的致病频率，绘制常见致病基因突变图谱，明确不同基因突变患者的临床表型特征，为临床上开展听神经病的早期分子诊断和临床干预特别是人工耳蜗植入适应症的选择奠定基础。

听神经病是导致婴幼儿和青少年言语交流障碍的重要听力言语障碍性疾病，明确其致病基因及临床表型特征，是对听神经病进行分型分类诊断和个性化干预的关键环节。本项目应用目标区域捕获联合新一代测序技术，开展我国神经病患者系统的基因筛查研究，并对基因突变患者进行临床听力学表型特征分析，探讨基因型与临床表型的相关性。主要研究结果包括：①新收集听神经病患者136例，丰富了听神经病临床遗传资源库，也为以后的课题研究奠定了扎实的基础；②完成了61例听神经病患者127个耳聋相关基因的筛查研究，发现17种OTOF基因致病新突变，进一步丰富了我国人群OTOF基因突变图谱；③分析了OTOF、PJVK、SLC17A8，DIAPH3，AIFM1基因在不同听神经病人群中发病频率，其中，我国婴幼儿中OTOF基因突变的携带率高达41.2%，提示OTOF基因突变可能是婴幼儿听神经病患者的重要致病基因之一；④分析了主要致病基因OTOF与AIFM1基因突变患者临床特征，其中OTOF基因突变患者临床上呈现两种不同的临床表型：一般的听神经病和温度敏感性听神经病；其中温度敏感性听神经病患者约占28.6%。AIFM1相关的AN 患者均为男性，多为青少年期起病，突出主诉为双耳听力下降，听见声音但不理解其意思，在噪声环境中明显；可伴有四肢麻木，视力明显下降等；纯音测听表现多样，以低频减退为主，轻、中度的听力减退；⑤在听力损失以听神经病为临床表型的MTS综合征患者中检测到TIMM8A基因的2个新突变和一个CNV改变，首次在中国人群中发现TIMM8A基因变异丰富了TIMM8A的变异谱和MTS的临床异质性；⑥从发病年龄、伴发症状、听力损失特点、听力学特征、影像学特征以及干预效果等方面系统性回顾分析了本课题组研究发现的遗传性听神经病患者和已报道的与遗传因素相关的听神经病患者的临床特征，为临床基因诊断提供的重要的参考。