自身抗原Aβ特异性T细胞介导神经元新生的实验证据

传统β淀粉样蛋白（Aβ）免疫治疗老年性痴呆（AD）机制是抗体介导的Aβ清除。业已证实，中枢神经系统（CNS）抗原特异性T细胞能调节脑内神经营养因子表达并促进成年海马神经新生。Aβ也是CNS自身抗原，由此，我们提出了AD免疫治疗的一种新机制假设：Aβ特异性T细胞介导神经元新生治疗AD。前期研究显示：Aβ免疫能上调脑内神经营养因子表达。本项目拟进一步将四价Aβ15及Aβ42疫苗接种前期繁育的老年B细胞缺陷/AD双转基因小鼠（脑内有Aβ沉积，不产生抗体）及青年AD转基因小鼠(无Aβ沉积)；将Aβ特异性T细胞注入裸鼠体内，以排除抗体介导Aβ清除后引起的神经新生，双标免疫组化定量分析脑内T细胞及神经元迁移、新生；细胞因子信号及营养因子表达等。旨在获得Aβ特异性T细胞介导神经元新生的可靠证据；同时获得两种疫苗介导神经元新生的实验数据。本项目将提出一种新的AD免疫治疗机制，为开发Aβ疫苗提供更充分依据。

该项目通过将Aβ42疫苗接种C57小鼠体内（排除抗体介导Aβ清除后引起神经元新生的可能性），通过双标免疫组化定量脑内SVZ和海马SGZ新生神经元（BrdU+/DCX+和BrdU+/NeuN+）的数量；T细胞的分布及数量、小胶质细胞MHC-Ⅱ蛋白及IGF-1的表达、新生神经元的迁移（MCP-1及SDF-1）及在皮质等迁移部位的分布；分析脑内营养因子及细胞因子（BDNF、TNF-α等）的表达；水迷宫观察其认知功能差异。确保了Aβ疫苗促进神经元新生是由于激活了自身抗原特异性的T淋巴细胞引起的，获得了Aβ自身抗原特异性T细胞介导神经元新生治疗AD的可靠证据。并提出了一种新的AD免疫治疗机制：Aβ自身抗原特异性T细胞介导神经元新生治疗AD的机制新理论，这对目前AD免疫治疗机制进行了重要补充。.该项目发表文章9篇，培养两名硕士研究生，已达到合同的要求。