REG1A蛋白对视网膜变性的影响和保护作用机制研究

Retinal degeneration (RD) is one of the leading causes of blindness. There is no available therapy to cure RD effectively because of lacking underlying mechanism. Regenerating gene (REG) family have multiple function in protecting neuron, such as inhibiting cell apoptosis and stimulating neurite outgrowth in damaged neuron. Our previous study revealed that Reg1A gene is highly expressed in retinal ganglion cells. Recombinant REG1A protein could protect retinal cells from light damage. We also validated the expression of EXTL3, the receptor of REG, in various cell types in mouse retina. In this study, the light-damaged retinal cell, explant retina and RD animal models will be applied to investigate the REG1A function in protecting damaged retinal cell, promoting retina development and sustaining visual function of RD animal using purified recombinant REG1A protein and adeno-associated viral expression system. In order to study whether REG1A can inhibit cell death after it’s interaction with receptor through inhibition of innate immunity. Studying the function of REG1A in retina and the mechanism in protecting retinal cells may lead to innovative approaches for retinal disease treatment.

视网膜变性（RD）是一类严重的致盲性眼病，由于其发病机制不明，目前仍缺乏有效的治疗方法。胰岛再生源蛋白REG对多种神经元细胞具有抑制细胞凋亡和促进神经突触生长的作用，还能通过抑制免疫反应促进细胞增殖。我们的前期研究首次发现，REG1A在小鼠视网膜神经节细胞中表达量很高；REG1A蛋白能够抑制光照引起的视网膜细胞凋亡；多种视网膜细胞均表达其受体EXTL3。本项目拟利用光损伤视网膜细胞、离体培养视网膜和RD动物等多种模型，通过REG1A重组蛋白和AAV-REG1A表达系统，从细胞、组织和在体动物模型三个层面，探究REG1A在保护损伤视网膜细胞、促进视网膜生长发育和延缓视网膜变性中的作用。旨在阐明视网膜神经节细胞表达分泌的REG1A，与受体结合后，能否通过抑制固有免疫反应，抑制细胞凋亡，促进视网膜细胞再生。深入研究REG1A在视网膜中的功能及其保护作用机制，为干预视网膜变性疾病提供关键科学依据。

视网膜变性（RD）是一类严重的致盲性眼病，由于其发病机制不明，目前仍缺乏有效的治疗方法。胰岛再生源蛋白REG对多种神经元细胞具有抑制细胞凋亡和促进神经突触生长的作用，还能通过抑制免疫反应促进细胞增殖。本项目利用光损伤视网膜细胞、离体的小鼠视网膜和视网膜变性动物等多种模型，从细胞、组织和在体动物模型三个层面，探究REG1A在保护损伤视网膜细胞、促进视网膜生长发育和延缓视网膜变性中的作用。结果显示， REG1A在小鼠视网膜神经节细胞中表达量很高，是一种分泌型的神经营养因子。在小鼠视网膜中，多种视网膜细胞均表达其受体EXTL3。在体外光损伤视网膜细胞模型中，REG1A蛋白能够抑制光照引起的视网膜细胞凋亡。在离体视网膜的培养体系中，添加REG1A蛋白也可以明显提高视网膜细胞的存活，抑制视网膜细胞的凋亡。因此推测，由视网膜神经节细胞分泌的REG1A蛋白，与视网膜细胞表面的EXTL3受体结合，起到神经保护和促进视网膜细胞存活的作用。为了进一步在视网膜变性动物模型上研究REG1A蛋白对视网膜变性的作用，构建AAV-REG1A载体，在视网膜变性的小鼠视网膜中过表达REG1A蛋白。相关的研究成果申请国家发明专利2项，其中一项已经授权。在该项目的支持下，共发表SCI论文3篇，其中包括2篇SCI一区和1篇SCI二区。本项目揭示了神经营养因子 REG1A 在视网膜中的关键作用， 为预防和治疗视网膜变性提供了理论基础和关键科学依据。