内源性胆红素与糖尿病视网膜病变发生关联的队列研究及其氧化应激致病的机制探讨

With the increasing prevalence of diabetes, diabetic retinopathy has become a serious threat to people’s health and quality of life. Early screening for high risk population is important to reduce the incidence of diabetic retinopathy and related disease burden. Oxidative stress is one of the core mechanisms, and bilirubin is a natural endogenous antioxidant, which has been found to be associated with reduced risks of a series of chronic diseases. Currently, animal studies and basic researches have showed there are associations between bilirubin levels and diabetic retinopathy, however there is little evidence based on humans. The existing studies from populations were either of small sample, or cross-sectional, and with inconsistent conclusions. This project aims to figure out the correlation between bilirubin and incidence of diabetic retinopathy, based on a diabetes cohort of more than 6000 people. Meanwhile, the project will study and test related metabolic indexes of oxidative stress, gene expression levels, and explores the possible pathogenesis of diabetic retinopathy based on case control study. Through this project, we can establish theoretical basis and provide scientific evidence for early screening and effective prevention of diabetic retinopathy.

糖尿病视网膜病变是糖尿病常见且严重影响生活质量的并发症，目前尚无有效的治愈手段。早期筛查高危人群对于预防及降低其发病率有重要意义。糖尿病视网膜病变发生的核心机制之一是氧化应激。胆红素是体内重要的内源性抗氧化剂，已有部分研究分析了胆红素与糖尿病视网膜病变的关联，但基于人群研究的证据少，且样本小、结论不一致、缺少队列研究。本项目拟在既往建立的6000余人糖尿病队列人群基础上，采用规范的病例对照研究研究和队列研究设计，利用流行病学调查和实验室检测相结合的方法，探讨内源性胆红素水平在糖尿病视网膜病变发生中的作用。同时依托病例对照研究人群的生物样本资源，从人群特点、代谢指标、遗传基因等多个层面探讨胆红素与糖尿病视网膜病变发病风险的关联及可能致病机制。采用孟德尔随机化设计，验证胆红素与糖尿病视网膜病变的关联。研究结果为糖尿病视网膜病变高危人群的筛检和早期防治提供基于人群流行病学的科学证据。

糖尿病视网膜病变是糖尿病常见且严重影响生活质量的并发症，目前尚无有效的治愈手段。早期筛查高危人群对于预防及降低其发病率有重要意义。糖尿病视网膜病变发生的核心机制之一是氧化应激失衡，胆红素是体内重要的内源性抗氧化剂，但目前关于胆红素与糖尿病视网膜病变的关联缺乏大样本的人群证据和机制研究。因此，本项目采用规范的1:2配对病例对照研究和5年人群队列研究，利用流行病学调查和实验室检测相结合的方法，探讨了探讨胆红素与糖尿病视网膜病变发病风险的关联。本项目基于1726人的1:2配对病例对照研究（570人组成病例组，社区对照组570人和医院对照组576人）的结果显示，病例组基线胆红素水平显著低于医院和社区对照组（p<0.001）。基于5323人糖尿病队列结果显示，胆红素与糖尿病视网膜病变发病风险的关联RR为0.966（95%CI:0.934-0.983）。限制性立方样条结果显示，在胆红素处于正常水平时，随着胆红素的增加，糖尿病视网膜病变风险逐渐下降。此外，胆红素变化水平独立于基线胆红素与糖尿病视网膜病变风险有关，在调整了相关协变量和基线胆红素水平后，胆红素变化与糖尿病视网膜病变的风险的RR为0.967（95%CI:0.944-0.991）。孟德尔随机化基于胆红素重要的代谢酶——尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）的遗传位点（SNP 为rs4148323）作为胆红素的工具变量，分析其与糖尿病视网膜病变的关联。结果显示，rs4148323且与糖尿病视网膜病变发生风险的RR为1.340（95%CI:1.275-1.391），与队列研究结果关联一致。本研究为糖尿病视网膜病变高危人群的筛检和早期防治提供基于人群的高级别证据。