生物节律核心因子CLOCK通过乙酰化调节代谢通路的研究

Circadian rhythms are essential for almost every aspect of normal physiology in human bodies, including metabolism. CLOCK is the first recognized mammalian circadian gene whose function was mainly considered as a transcription factor, but its effects as an acetyltransferase are not fully understood. Recent proteomic study found that acetylation of numerous metabolic enzymes in glycolysis/gluconeogenesis, TCA cycle, amino acid metabolism, and fatty acid metabolism exhibit rhythmicity. Hence, we will examine whether and how CLOCK acetylates metabolic enzymes to control the oscillation of cellular metabolism, and its biological implications.

生物节律对于新陈代谢等生物体正常生命活动的维持是必不可少的。CLOCK基因是哺乳动物中发现的第一个核心节律调节因子。以往对CLOCK研究多集中于其转录调控作用，而对其乙酰化酶活性的研究甚少。蛋白质组学研究表明，糖酵解/糖异生、三羧酸循环、氨基酸代谢、脂肪酸代谢途径的代谢酶乙酰化修饰呈现一定节律性。本项目拟探讨生物节律核心因子CLOCK是否以及如何通过乙酰化调节代谢通路及其生物学意义。

生物节律对于新陈代谢等生物体正常生命活动的维持是必不可少的。CLOCK基因是哺乳动物中发现的第一个核心节律调节因子。本项目拟探讨生物节律核心因子CLOCK是否以及如何通过乙酰化调节代谢通路及其生物学意义。通过代谢组学研究，本项目发现CLOCK对人体细胞的尿素循环、精氨酸合成途径有抑制作用。进一步蛋白质生化检测发现这是通过CLOCK对精氨基琥珀酸合成酶ASS1的K165和K176两个赖氨酸位点直接乙酰化修饰导致的，而此乙酰化由于CLOCK对ASS1结合的节律性而具有节律循环。这一节律性乙酰化事件操纵了整个尿素循环、精氨酸合成途径的生物节律。通过蛋白质组学分析，本项目进一步发现了NDUFA9和IMPDH2等代谢酶也是CLOCK的乙酰化底物，并且IMPDH2的乙酰化具有节律性。本项目为深入研究代谢的节律性调节的分子机制提供了新视角，将有助于为开展针对节律失常相关代谢障碍的小分子干预寻找突破口。