视黄醇X受体核质迁移在神经元凋亡中的作用

One distinguish pathological characteristics of Alzheimer's Disease（AD）is the excessive apoptosis of neurons. Anti-apoptosis has become an important therapeutic approach for AD. Recent studies have shown that RXRα exporting into cytoplasm can cause apoptosis for some cells but still be unclear for neurons.Our preliminary experimental results show that RXRα export into cytoplasm in AD cells. Moreover, RXRα has other closely related with AD: the change of expression or activity of RXRα affects the production of Aβ; RXRα may affect the forming of AD by changing the metabolism of cortical cholesterol; one RXRα ligand names HX630 can repair amnesia; the more important thing is that all nuclear receptors concerning AD require RXRα as partner.Thus, we suppose the exporting of RXRα in AD is relative with the excessive apoptosis of neurons.In this project,we will study the relation between the translocation of RXRa and the excessive apoptosis of neurons in AD. As a result, we may provide theoretical basis for developing drugs which focus on RXRα.

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease,AD）一个重要病理学特征是神经元过度凋亡，抗细胞凋亡已成为治疗AD的重要途径。近年研究表明视黄醇X受体α（RXRα）出核并定位于线粒体可引发多种细胞凋亡，但对神经元的影响还未可知。我们前期的实验结果显示：在AD细胞模型中RXRα明显迁移出核。此外，RXRα与AD之间存在着其他密切关联： RXRα表达量及活性的改变可影响Aβ的产生；RXRα可通过改变皮质胆固醇的代谢影响AD的形成；RXRα配体HX630可修复记忆缺失；更重要的是，所有与AD相关的核受体，其功能的发挥都需要RXR的存在作为前提。因此，我们假设发生于AD中的RXRα核质迁移与AD神经元过度凋亡有关。在本课题中，我们将研究AD细胞、AD小鼠模型及AD病人脑组织中RXRa生成量及亚细胞定位的变化，探究其与AD神经元过度凋亡的关系，为开发以RXRα为靶点治疗AD的药物提供理论依据。

在本课题中，我们对经Aβ处理的N2awt细胞、购买的阿尔茨海默氏病(AD)模型小鼠脑组织细胞进行细胞凋亡检测及RXRa、Nur77生成量与亚细胞定位改变的研究。我们的结果显示：与对照组比较，无论是经Aβ处理的N2awt细胞还是AD模型小鼠脑组织细胞，细胞凋亡都显著增加；RXRa、Nur77蛋白生成总量不变，但在细胞质中分布明显增多。我们的结果提示：AD模拟状态下，Nur77可能与RXRa共同出核；RXRa、Nur77共同出核，与细胞凋亡存在着一定关联。下一步我们需要研究的是：RXRa或Nur77的出核抑制是否能逆转AD模拟状态下的细胞凋亡。