滤泡辅助性T细胞（Tfh）在I型糖尿病自身抗体产生中的作用及其机制

自身抗体的产生及胰腺异位淋巴滤泡的形成在I型糖尿病的发病中起重要作用。滤泡辅助性T细胞（Tfh）是新近确定的主要负责辅助B细胞产生抗体的CD4+T细胞亚群，与自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。我们首次发现，在I型糖尿病动物模型NOD小鼠胰岛周围有Tfh细胞浸润；脾脏淋巴滤泡中亦分布大量Tfh细胞，但其功能变化及在胰腺异位淋巴滤泡细胞形成中的作用，以及辅助B细胞产生自身抗体的机制尚不清楚。本研究拟通过观察I型糖尿病患者和NOD小鼠胰腺异位淋巴滤泡形成过程中以及NOD小鼠脾脏中，Tfh细胞功能变化及与B细胞、滤泡树突状细胞作用的相互关系，明确Tfh细胞在异位淋巴滤泡形成和脾脏中辅助B细胞产生抗体中的作用；并进一步调控Tfh细胞功能分子表达水平，在体外及NOD-SCID小鼠体内观察其辅助B细胞产生抗体及对异位淋巴滤泡形成的影响，阐明其作用机制，为针对Tfh细胞的免疫治疗提供理论和实验依据。

自身抗体的产生及胰腺异位淋巴滤泡的形成在1型糖尿病的发病中起重要作用。滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell, Tfh）辅助B细胞产生抗体，与自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。我们首次发现，在1型糖尿病动物模型NOD小鼠胰岛周围有Tfh细胞浸润；脾脏淋巴滤泡中亦分布大量Tfh细胞，但其功能变化及在胰腺异位淋巴滤泡形成中的作用，以及辅助B细胞产生自身抗体的机制尚不清楚。本课题拟通过观察1型糖尿病患者和NOD小鼠胰腺异位淋巴滤泡形成过程中以及NOD小鼠脾脏中，Tfh细胞功能变化及与B细胞、滤泡树突状细胞作用的相互关系，明确Tfh细胞在异位淋巴滤泡形成和脾脏中辅助B细胞产生抗体中的作用；并进一步调控Tfh细胞功能分子表达水平，在体外及NOD-SCID小鼠体内观察其辅助B细胞产生抗体及对异位淋巴滤泡形成的影响，阐明其作用机制，为针对Tfh细胞的免疫治疗提供理论和实验依据。结果显示，1型糖尿病患者外周血Tfh细胞百分率与血清IL-21呈正相关；NOD小鼠16周龄时出现明显胰岛炎，Tfh细胞与B细胞和DC细胞共同分布于胰腺和脾脏生发中心，外周血Tfh百分率及血清IL-21均于16w达到峰值。稳定建立人及小鼠Tfh细胞克隆，并予功能修饰，正在进行体内效应实验。另外，我们观察到新的Tfh细胞亚群IL-17+Tfh细胞优势分布于NOD小鼠胰腺，而IL-4+Tfh细胞优势分布于脾脏；我们还发现患者Tfh细胞上高表达参与T-B细胞相互作用的CD100分子，并且血清中可溶型CD100明显升高，与自身抗体产生水平密切相关；CD226高表达于扁桃体Tfh细胞，对于全面了解Tfh细胞的功能具有重要意义。上述研究结果表明，Tfh细胞通过参与形成胰腺异位淋巴滤泡和脾脏生发中心，辅助B细胞产生自身抗体，参与1型糖尿病的发生和发展。