组蛋白去乙酰化酶2在慢性阻塞性肺疾病合并肺癌中的作用与调控

Lung cancer is one of the comorbids of chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Airway inflammation played an important role in their pathogenesis and development of both diseases. Histone deacetylase 2(HDAC2),which exists in cell chromosome,was involed in regulation of chronic pulmonary imflamation , and showed downregulation in macrophage of COPD. Macrolides have anti-inflammatory effect for COPD,we have shown that erythromycin restore HDAC2 activity and decrease the synthesis of inflamatory mediators in human macrophage stimulated by cigarete smoke condensate(CSE). Based on this experiment results,we postulated that HDAC2 might be the cause and development in the pathogenes of lung cancer with COPD,and erythromycin could reverse HDAC2 in human adenocarcinoma ,which just it did in macrophage of COPD. The aim of study was to varify wheather HDAC2 in adenocarcinoma could inhibit its growth ，and promote its apoptosis ,and also identify the molecular mechanism whereby erythromycin increases the activity of HDAC2.This research will further recognize the effect and regulation mechanism of HDAC2,and further undersatnd that airway inflammation played an essential role in the pathogenesis of lung cancer and COPD, and also the anti-inflammatory function of macrolides, which would provide new clues for lung cancer prevention and treatment.

肺癌是慢性阻塞性肺疾病（COPD）常见合并症，炎症在二者发生发展中起重要作用。组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）是COPD重要的炎症调节因素且表达明显下降。课题组前期研究中证实COPD的巨噬细胞在烟草刺激下HDAC2下调，红霉素可使其表达上调，减少炎症介质释放。由于二者可能具有同源性，据此，我们提出假说：HDAC2在COPD合并肺癌中可能是导致其发病和进展的原因。本研究拟以HDAC2作为研究的切入点，研究肺癌（腺癌）合并COPD患者HDAC2的表达状况及与COPD的关系，继而观察HDAC2在烟草刺激下肺腺癌细胞株A549的变化，再予红霉素作用于A549，观察其能否抑制A549生长，是否通过上调其HDAC2产生抗炎作用而起效，从而揭开HDAC2在肺癌中作用和调控机制。研究结果将进一步认识HDAC2在肺癌的作用，加深认识炎症在肺癌、COPD发病中地位，拓展红霉素应用范围，为肺癌防治提供新思路。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺癌为高发病率和高病死率的疾病，肺癌是全球恶性肿瘤发病率的首位。肺癌是COPD常见合并症，炎症在二者发生发展中起重要作用。组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）是COPD重要的炎症调节因素且表达明显下降。本研究以HDAC2作为研究的切入点，研究肺腺癌合并COPD患者HDAC2的表达状况及与COPD的关系，检测患者的炎症因子、HDAC2的蛋白和mRAN的表达水平，研究不同严重程度COPD合并肺癌患者HDAC2是否有差异。继而观察HDAC2在烟草刺激下（即氧化应激刺激下）肺腺癌细胞株A549的变化，再予红霉素作用于A549，观察其能否抑制A549生长，是否通过上调其HDAC2产生抗炎作用而起效。本研究结果显示烟草烟雾暴露无COPD肺腺癌组及烟草烟雾暴露有COPD肺腺癌组，PBMCs中 HDAC2 mRNA 的表达均显著下调，其中烟草烟雾暴露有COPD肺腺癌组下调最明显；Ⅲ期肺腺癌患者外周血中 IL-8、TNF-α 的表达均高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，提示肺腺癌晚期患者的炎症反应强于早期患者。Ⅲ期肺腺癌患者肺腺癌组织中、PBMCs中的表达均较Ⅰ、Ⅱ期高，L-8 mRNA、TNF-α mRNA表达均较Ⅰ、Ⅱ期高。提示癌组织中HDAC2表达下调，IL-8、TNF-α表达上调，且均受吸烟的影响，合并慢阻肺者表现更明显。细胞实验部分结果提示0.5%CSE可使A549细胞产生炎症反应,而EM可抑制烟草烟雾暴露的A549细胞的炎症反应,其作用机制可能是通过上调烟草烟雾暴露的A549细胞HDAC2活性而产生作用。EM可增强CDDP对A549细胞的细胞阻滞作用,其机制可能与EM调节的HDAC2表达增加引起的CyclinD1的活性下降有关。EM可增强CDDP对A549细胞的凋亡作用,其机制可能与EM可提高A549细胞的HDAC2表达,从而促进凋亡相关蛋白caspase-9、caspase-3表达增加密切相关。因此EM可以考虑口服作为高危人群（长期吸烟又合并COPD者）预防罹患肺癌的药物；EM联合CCDP可考虑作为肺腺癌患者化疗时的药物组合，可能会取得增强化疗的治疗效果。.本研究结果进一步认识了HDAC2在COPD合并肺癌发病中调控作用，加深认识炎症在肺癌、COPD发病中地位，同时拓展红霉素的应用范围，为肺癌和COPD防治提供新思路。