天然格尔德霉素衍生物的化学与生物学研究

格尔德霉素作为人热休克蛋白Hsp90的特异性抑制剂，具有强烈的抗肿瘤细胞和抗病毒活性，但由于水溶性差和肝肾毒性等问题，仅作为微生物药物开发的一个重要先导化合物。本项目立足于项目申请者课题组从格尔德霉素产生菌- - 吸水链霉菌17997中国内外首次发现的一组天然格尔德霉素衍生物，采用乙酸乙酯萃取、硅胶柱层析、Sephadex LH20柱层析、HPLC等技术对其进行分离纯化，利用核磁共振等解析化学结构；对衍生物的水溶性等理化性质，以及抗肿瘤细胞和抗病毒活性进行测定和评价；并对衍生物进行化学结构修饰与改造，对结构修饰改造物的理化性质和生物学活性进行再测定和再评价；对有深入研究价值的化合物进行初步的动物毒性初步评价。本项目还将对天然格尔德霉素衍生物的生物合成进行研究，为理性化提高其生物合成水平提供依据。本项目有可能获得1－2个具有应用开发前景的天然格尔德霉素衍生物或其化学结构修饰物。

项目背景：格尔德霉素属于苯醌型安莎类抗生素。格尔德霉素是人热休克蛋白Hsp90的特异性抑制剂，具有强烈的抗肿瘤细胞和抗病毒活性，但由于水溶性差和肝肾毒性等问题，它仅作为微生物药物研究与开发的一个重要先导化合物。..主要研究内容：（1）从格尔德霉素产生菌（吸水链霉菌17997）中分离纯化一组天然格尔德霉素衍生物并解析其化学结构。（2）对天然格尔德霉素衍生物的水溶性等理化性质，以及抗肿瘤细胞和抗病毒活性进行测定和评价。（3）对部分天然格尔德霉素衍生物进行化学结构修饰改造，对结构修饰改造后的化合物的理化性质和生物学活性进行再测定和评价。（4）对天然格尔德霉素衍生物的生物合成进行研究。..重要结果和关键数据：（1）分离纯化获得了4个新结构的天然格尔德霉素衍生物，化学结构分别为4,5-双氢-4(R)-羟基格尔德霉素、4,5-双氢-4(S)-羟基格尔德霉素、19-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲氧基-2-氧戊基]-格尔德霉素和6-去甲氧基-6-甲基格尔德霉素。（2）这些新天然格尔德霉素衍生物的抗肿瘤细胞活性与格尔德霉素相比分别显示不同程度降低，但在水溶性方面具有显著或不同程度提高。（3）对项目研究基础中的一个天然格尔德霉素衍生物19-S-甲基格尔德霉素进行了化学结构修饰与改造，获得了两个17-烷氨基衍生物，其抗肿瘤细胞活性小于格尔德霉素。（4）4,5-双氢-4(R)-羟基格尔德霉素和4,5-双氢-4(S)-羟基格尔德霉素系格尔德霉素生物合成中的一个细胞色素P450氧化酶的催化支路产物，6-去甲氧基-6-甲基格尔德霉素系格尔德霉素生物合成中聚酮合酶（PKS）的底物识别宽容性（泛杂性）所导致的小组分化合物（由正常的甲氧基丙二酰CoA改为甲基丙二酰CoA），19-S-甲基格尔德霉素系甲硫醇（源自菌体对甲硫氨酸的降解）与格尔德霉素的化学反应产物，基于该机制定向生物合成了一个新化合物——17,19-二甲硫基除草霉素A。..科学意义：（1）为研究具有抗肿瘤和抗病毒作用的微生物药物提供了一组新的天然格尔德霉素衍生物。（2）阐明了这些天然格尔德霉素衍生物（除19-[(1S,4R)-4-羟基-1-甲氧基-2-氧戊基]-格尔德霉素外）的生物合成机制，不仅丰富了格尔德霉素生物合成认识，而且对于今后理性化提高格尔德霉素发酵品质，具有理论指导作用。