新型非苯醌格尔德霉素糖基化衍生物的制备以及抗肿瘤作用研究

Geldanamycin(GA) is important acticancer agents that inhibit heat shock protein 90 (Hsp90), but its potential clinical utility is compromised by its hepatotoxicity and poor water solubility. For this reason, considerable efforts are under way to make new GA derivatives that have both good clinical efficacy and high water solubility. The proposed study aims to structure diversity and anticancer activity of non-benzoquinone GA analogs. First, we will glycodiversication of non-benzoquinone GA analogs using chemical glycosylation method and Bacillus UDP-glycotransferase BL-x. Meanwhile, we will demonstrate its anticancer activities of new glycol-GA analogs and combination of Hsp90 explore their mechanism on cancer therapy. On the other hand, we will detect its water solubility and hepatotoxicity, will provide instructive information for the treatment of cancer.

格尔德霉素(geldanamycin, GA)是典型的热休克蛋白90(heat shock protein, Hsp)抑制剂，是重要的抗肿瘤活性物质，但由于其肝毒性和水溶性差等缺点在临床应用上受到限制。因此,本研究将制备高效、水溶性的新型GA衍生物改善这些缺点。本研究将围绕着非苯醌GA为母核，进行结构修饰和抗肿瘤作用研究。首先利用化学法和来源于Bacillus的UDP-糖基转移酶，对非苯醌GA系列化合物进行结构修饰。同时对制备的新型非苯醌GA糖基化衍生物进行抗肿瘤作用研究以及结合Hsp90开展其抗肿瘤作用机制研究。另一方面检测非苯醌GA糖基化衍生物的水溶性和肝毒性，为研发抗肿瘤药物提供新的选择。

本研究通过微生物发酵、提取分离、生物转化技术等获得了8个新颖结构的非苯醌格尔德霉素糖基化衍生物以及12个已知结构的格尔德霉素衍生物，并以Hsp90为靶点阐明了其构效关系。非苯醌格尔德霉素糖基化衍生物的水溶性与其底物相比较均提高了10倍以上，较好地克服了格尔德霉素水溶性差的缺点。药代动力学的初步研究显示，格尔德霉素糖基化衍生物进入小鼠体内后会被代谢降解，释放出原来的高活性底物化合物。进一步的体内外抗肿瘤作用的研究结果表明，多个化合物具有较好的抗肿瘤作用及低肝毒性，其主要的抗肿瘤作用机制如下：(1) 抑制Hsp90蛋白伴侣功能，进而诱导降解其顾客蛋白；(2) 抑制多种人乳腺癌细胞、人肝癌细胞的增殖；(3) 通过下调MMP-9蛋白表达，起到抗乳腺癌细胞侵袭转移的作用；(4) 诱导人乳腺癌细胞G2/M期细胞周期阻滞；(5) 诱导人乳腺癌细胞与人肝癌细胞凋亡，其机制与降低Akt、RIP1、Mcl-1蛋白表达，增强Bax蛋白表达相关；(6) 激活RIP1-RIP3-MLKL信号通路而诱导人乳腺癌MDA-MB -231细胞程序性坏死。