构建DNA甲基化状态转换模型研究早期胚胎的表观遗传异质性发生机制

The modeling of complex biological processes is an effective way to quantitatively elucidate these processes. DNA methylation plays an important role in transcriptional regulation as a typical epigenetic modification. By constructing a theoretical model of DNA methylation state transition, the researchers attempted to summarize the changes of DNA methylation status during continuous mitosis. However, existing models cannot study DNA methylation heterogeneity during one cell cycle, which usually needs calculation in single-cell level. In the previous study, the applicant has established an analytical platform for single-cell multi-omics data, and summarize the DNA methylation status in each cell with the single-cell DNA methylation data during early embryogenesis. On this basis, this project intends to further construct a probabilistic model for DNA methylation status transformation during a single mitosis and apply it to early embryonic development to systematically study the mechanism of DNA methylation heterogeneity. It also can predict the factors related to cell fate mediated by DNA methylation. This project can systematically reveal the changes in DNA methylation during mitosis and further advance the mechanism of the first cell fate determination.

生物过程的模型化是定量阐明复杂生物学过程的有效手段，其中DNA甲基化作为典型的表观遗传修饰在转录等过程中发挥着重要调控作用。通过构建DNA甲基化状态转换理论模型，研究人员尝试总结了DNA甲基化状态在连续分裂过程中的变化规律，然而现有模型均无法研究单次细胞分裂过程中DNA甲基化异质性的产生，这一过程通常需要在单细胞尺度下观察并拟合DNA甲基化状态的变化。申请人在前期研究中已经搭建了针对单细胞多组学数据的分析平台，并利用早期胚胎发育过程中的单细胞DNA甲基化组学数据归纳了各细胞内的DNA甲基化状态。在此基础上，本项目拟进一步构建单次细胞分裂过程中DNA甲基化状态转换的概率模型，并将其应用于早期胚胎发育过程从而系统理解DNA甲基化异质性的产生机制，预测并验证经DNA甲基化介导的细胞命运决定相关因子。本项目可以系统地揭示细胞分裂时DNA甲基化状态的变化规律，并进一步推进首次细胞命运决定的机制研究。

生物过程的模型化是定量阐明复杂生物学过程的有效手段。人类胚胎在植入前的发育阶段中，DNA甲基化状态发生剧烈变化并从4细胞期出现细胞间的异质性。解析这一过程中DNA甲基化异质性的产生机制及其与细胞命运决定的关联对于理解表观遗传修饰在第一次细胞命运决定中的作用非常重要。然而现有的描述DNA甲基化状态在连续分裂过程中的变化规律的理论模型均无法研究单次细胞分裂过程中DNA甲基化异质性的产生。这是因为现有模型以假设最终稳态来估算参数、或依赖于繁杂的数据输入，以及该过程通常需要在单细胞尺度下观察并拟合DNA甲基化状态的变化。.因此本项目依靠前期研究中已经搭建的单细胞组学数据分析平台，利用早期胚胎发育过程中的单细胞DNA甲基化组学数据归纳了各细胞内的DNA甲基化状态。在此基础上，进一步构建了单次细胞分裂过程中单细胞尺度的DNA甲基化状态转换的概率模型MethylTransition，并将其应用于早期胚胎发育过程从而系统地推演了植入前胚胎中DNA甲基化异质性的程序化出现，并筛选出了64个经DNA甲基化介导的细胞命运决定候选因子。综上，本项目提供了一种定量估计单次细胞分裂过程中DNA甲基化修饰活动活性参数的计算生物学方法，揭示了人类植入前胚胎中DNA甲基化异质性程序化产生的机制, 相关成果已整理发表研究论文3篇，这一发现为第一次细胞命运决定驱动因素的研究提供了线索。