基于SphK1/S1P信号通路介导糖尿病肾病机制探讨"肾络癥瘕理论"和消癥散结法干预作用

This project adopts the Xiaozheng Sanjie and selects the nephritis Fangshuai fluid to study the effect of nephritis Fangshuai fluid in terms of preventing the diabetic nephropathy. Our previous research has proven that nephritis Fangshuai fluid can preventing the chronic renal fibrosis, so this project assumes that nephritis Fangshuai fluid can delay the diabetic nephropathy by interferencing the SphK1/S1P signal transmission system to further cure the diabetic nephropathy, and develop the Shenluotong Zhengjia pathogenesis theory. .This project selects the Animal models of diabetic nephropathy and adopts the Nephritis and senility fluid intervention to study the effect of traditional Chinese medicine in terms of delaying the development of diabetic nephropathy. Innovation points: (1) propose that Xiaozheng sanjie law can delay the process of diabetic nephropathy; (2) study the relationship between Kidney by Zhengjia theory and Regulation mechanisms of SphK/S1P signal transduction system.

本课题针对糖尿病肾病，以肾络癥瘕理论为基础，以消癥散结为治疗方法，选用肾炎防衰液为代表方剂，研究肾炎防衰液在延缓糖尿病肾病进程中的作用。我们既往的系列研究已确证肾炎防衰液具有防治慢性肾纤维化的作用。本研究提出假设肾炎防衰液可能通过干预的SphK1/S1P信号转导系统延缓糖尿病肾病的进展，从而更有效的治疗糖尿病肾病，并进一步发展肾络癥瘕病机理论。本研究在此基础上，选用糖尿病肾病动物模型，运用肾炎防衰液进行干预，研究中药延缓糖尿病肾病发展作用机制。创新点：1.提出消癥散结法可以延缓糖尿病肾病进程；2. 以糖尿病肾病为切入点，研究肾络癥瘕理论与Sphk1/S1P信号转导系统调控机制的相关性。

糖尿病肾脏病（DKD）为糖尿病最常见且危害严重的微血管并发症之一，其发病率逐年升高，为全世界社会经济和医疗卫生事业的发展带来了严峻的挑战。新近的研究表明，鞘氨醇激酶1/1磷酸鞘氨醇（Sphk1/S1P）信号通路通过参与糖尿病条件下肾小球系膜细胞的增殖、细胞外基质的合成以及肾小球局部炎症反应等机制促进肾纤维化，该通路可能成为DKD等肾小球疾病新的干预靶点。“肾络癥瘕理论”是对糖尿病肾脏病中医微观病机的经典诠释，基于此理论的肾炎防衰液干预DKD在临床和基础实验研究方面均得到了一定的验证。本研究分别以糖尿病肾病大鼠和高糖刺激下大鼠肾小球系膜细胞为研究对象，以Sphk1/S1P信号通路介导DKD发病机制为切入点，研究肾炎防衰液干预糖尿病肾病大鼠肾脏以及高糖刺激下肾小球系膜细胞的效果和具体的作用机制。研究结果表明, 肾炎防衰液可以抑制高血糖诱导的肾脏局部Sphk1/S1P信号通路的过度表达，抑制TNF-α/NF-κB炎症信号通路，减轻肾脏炎症反应；降低TGF-β1表达，抑制FN、IV型胶原产生，减轻ECM积聚，减少肾络微型癥瘕的形成。可见，基于“肾络癥瘕理论”的肾炎防衰液干预糖尿病肾病大鼠以及高糖刺激下大鼠肾小球系膜细胞的作用具有优效性和多靶标的特点。本项目加强了名老中医学术思想的传承与研究，促进了学科的发展与学术的创新；证明了中医药干预糖尿病肾病的效果明确而肯定，为进一步研究中医药干预糖尿病肾病的具体机制打下了坚实的基础，提供了新的研究思路与方向。