关节置换术后深静脉血栓易感基因及其个体化治疗研究

人工关节置换术后深静脉血栓（Deep vein thrombsis, DVT）高发生率(50-60%)及其致死率极高的并发症肺动脉栓塞一直困惑着骨科医生。深静脉血栓是一种环境与遗传共同作用的多因素疾病，目前关于基因缺陷导致深静脉血栓的分子遗传学研究已经比较深入，比较肯定的与深静脉血栓形成相关的基因多态性有凝血因子ⅤLeiden突变，凝血酶原基因G20210A突变,凝血因子ⅩⅢVal34Leu突变等，但国内尚没有系统的研究。本实验通过建立人工关节置换术后深静脉造影患者DNA库，全基因组扫描寻找中国汉族人人工全髋关节置换术后深静脉血栓形成的易感基因，并通过研究由于基因型差异导致不同抗凝药物对不同个体产生疗效差异，从而提出个体化治疗DVT（即DVT药物基因组学），为临床的诊断和治疗服务。

本课题组在国家自然基金面上项目“关节置换术后深静脉血栓易感基因及其个体化治疗研究”的支持下，已募集关节置换术后DVT患者DNA样本900余例及关节置换术后无DVT发生者DNA样本1200余例，临床资料完备，包括深静脉造影资料、手术方式、手术时间、抗凝方案、凝血三项等指标。通过对DVT组及对照组临床资料的分析研究，我们发现DVT的发生与患者年龄，手术方式，手术时间等因素相关。并发现膝关节置换术中骨水泥凝固过程中腘窝温度与DVT的发生无显著相关性。通过对DVT组及对照组进行病例对照研究，我们发现了DVT易感基因NOS3。我们还完成了关于DVT的初步全基因相关性研究，通过对20名DVT组及20名对照组样本进行了全基因组多态性芯片扫描，并统计出初步结果，列出具有显著差异的位点，目前在扩大样本量对存在显著差异的位点进行病例对照研究。我们通过对DVT患者及对照组血清进行全基因组miRNA表达谱分析研究，发现了一系列在DVT组及对照组中存在显著差异表达的miRNA。其中microRNA-186和microRNA-19b可能对抗凝血酶III的生成具有抑制作用，因此是较理想的DVT标志物。在针对DVT的治疗研究方面。我们通过动物模型及动物体内实验证实了NO微泡可促进血栓的溶解，其作用机制可能与NO微泡对血小板及炎性细胞聚集的抑制作用相关。我们通过在完成本项目的同时，共发表高质量论文3篇，并有两篇论文在攥写中。