TRAF3IP3调控T细胞活性与肿瘤免疫的分子机制

Immunotherapy for enhancing T cell activity is a valuable strategy for tumor therapy. However, the clinical success of immunotherapy has shown to be limited because of the negative mechanisms regulating T cell activity. Our previous studies identify some targets that inhibit T cell antitumor activity and provide strategies to enhance the efficiency of tumor immunotherapy through combining targeted therapies and immunotherapy. Recently, we found that TRAF3IP3 suppressed T cell activation and controlled immunosuppressive function of regulatory T (Treg) cells. We hypothesize that TRAF3IP3 impacts antitumor immunity and immunotherapy. In this application, we propose to investigate the mechanisms of TRAF3IP3 regulating T cell activation and Treg function at the molecular and cellular levels. Furthermore, we will generate knockout mice and use different tumor models to explore the role of TRAF3IP3 on T cell antitumor activity and evaluate the effect of targeting TRAF3IP3 on tumor immunotherapy. Our study holds promise for providing new therapeutic targets and strategies for the improvement of immunotherapy and the development of antitumor drugs.

增强T细胞活性的免疫治疗是治疗肿瘤的有效策略，然而抑制T细胞活性的负调控机制限制了免疫治疗的疗效。申请人前期工作鉴定了一些抑制肿瘤免疫中T细胞活性的靶点，并通过应用靶向治疗与免疫治疗协同治疗的策略，有效的提高了肿瘤免疫治疗效果。申请人近期的研究发现TRAF3IP3抑制T细胞的激活，控制调节性T细胞的免疫抑制功能，我们推测TRAF3IP3影响肿瘤免疫与免疫治疗。本项目将在分子和细胞水平上研究TRAF3IP3抑制T细胞激活和控制调节性T细胞功能的分子机制，应用基因敲除小鼠和不同肿瘤模型，解析TRAF3IP3对肿瘤免疫中T细胞活性的调节作用，分析靶向抑制TRAF3IP3对免疫治疗的影响，期望为提高免疫治疗效果和开发肿瘤药物提供新靶点和新策略。

T细胞是特异性清除肿瘤细胞的主要执行者，而基于增强T细胞杀伤肿瘤细胞活性的免疫检查点单抗疗法在很多肿瘤治疗中效果不佳，主要原因是在肿瘤微环境中存在免疫耐受机制，限制了T细胞活性。调节性T细胞在肿瘤免疫耐受中发挥重要免疫抑制功能，所以鉴定控制调节性T细胞功能的重要靶点，将为增强肿瘤免疫治疗效果奠定基础。申请人前期的研究发现TRAF3IP3抑制T细胞的激活，控制调节性T细胞的免疫抑制功能。在本项目中，申请人通过构建调节性T细胞条件性敲除TRAF3IP3小鼠和应用不同的肿瘤模型，深入研究了TRAF3IP3在调节性T细胞中的功能。研究结果显示，TRAF3IP3控制调节性T细胞的代谢机制维持其稳定与免疫抑制功能，敲除TRAF3IP3导致自身免疫疾病的出现以及更强的抗肿瘤免疫反应。在分子机制方面，TRAF3IP3定位在溶酶体表面，招募磷酸酶PP2Ac，促进PP2Ac与Raptor蛋白结合，从而抑制mTORC1信号通路活化，限制过强的糖酵解水平，进而维持调节性T细胞稳定与功能。此外，我们还证实了活性氧通过调节转录因子BACH2活性控制调节性T细胞的免疫抑制功能，研究结果发现活性氧限制SENP3的蛋白降解，从而介导BACH2的去类泛素化修饰及其细胞核定位，进而维持调节性T细胞免疫抑制功能及肿瘤免疫耐受机制。.本项目阐明了TRAF3IP3和SENP3控制调节性T细胞稳定与功能的分子机制，提示干预TRAF3IP3或SENP3可以打破调节性T细胞介导的肿瘤免疫耐受机制。因此，本研究将为开发肿瘤治疗药物和提高肿瘤免疫治疗效果提供新靶点和新策略。在项目实施期间，已发表2篇相关文章，负责人获得一项国家自然科学基金面上项目资助，团队成员获得一项中国博士后科学基金项目资助，培养优秀青年教师2名和在读研究生3名。