手性药物对映体与固定相相互作用的分子模拟及洗脱顺序预测

手性药物是未来新药研发的方向。Chiralcel OJ是一类拆分范围广、实用性强的多糖类固定相，可对多种手性物质进行有效分离，但在缺少对映体纯标样时无法确定各个出峰的构型。本项目拟采用分子模拟和色谱拆分实验相结合的方法，对具有一个手性中心的15对手性药物对映体与Chiralcel OJ固定相的相互作用开展研究，先以出峰构型确定的药物对映体验证计算方法的合理性，从分子水平上获得手性药物对映体与Chiralcel OJ固定相相互作用的模型，再以有效的计算方法预测未知构型对映体的洗脱顺序。这一研究不仅帮助我们了解手性识别发生的部位及主要影响因素，而且有望使分子模拟方法成为手性拆分时判断出峰构型的一个辅助工具，以弥补高效液相色谱分离技术无法判断出峰的绝对构型这一缺憾。

手性药物对映体的拆分和绝对构型的确定是一个极其重要且长期存在的问题。Chiralcel OJ是一类拆分范围广、适用性强的多糖类固定相，可对多种手性物质进行有效分离，但在缺少对映体纯标样时无法确定各个出峰的构型。本项目主要采用分子模拟技术，对具有一个手性中心的手性药物对映体与Chiralcel OJ固定相的相互作用进行了系统研究。对咪康唑及其衍生物和吡唑衍生物的溶剂效应的研究结果表明，溶剂环境对分子模拟结果有重要影响，在利用对映体与手性固定相相互作用的差异判断出峰构型时，应设置与流动相溶剂条件相对应的介电常数以模仿溶剂环境。对吡唑衍生物的温度效应的研究结果表明，虽然模拟温度没有溶剂环境敏感，但也会对模拟结果产生影响，计算时应设置与色谱实验柱温相同的温度进行模拟。在色谱实验流动相和温度条件下，对一系列13个手性吡唑衍生物（包括溶剂差异）和17个手性药物与Chiralcel OJ固定相的相互作用进行了研究，13个手性吡唑衍生物中有3个计算结果与实验结果不符，17个手性药物中有2个与实验结果不符，计算结果与实验结果吻合率达83.3%。本项目的完成不仅帮助我们了解了手性识别发生的部位及主要影响因素，而且有望使分子模拟技术成为手性拆分时判断出峰构型的一个辅助工具，以弥补高效液相色谱分离技术无法判断出峰的绝对构型这一缺憾。