蝎毒肽钾离子通道相互作用的新模式与新机制研究

钾离子通道与人体的生理与病理密切相关，蝎毒肽作为有效的"分子探针"及其与钾通道相互作用的独特机制，在钾通道的结构与功能研究领域中发挥了重要作用。目前，仅发现了两种蝎毒肽与钾通道相互作用的经典模式：一种是以多肽α螺旋为主要的功能区域识别钾通道；另一种是以2条反向平行β折叠为主要的功能区域识别钾通道。针对成百上千种蝎毒肽与大量钾通道的相互作用，我们相信，除了已发现两种经典模式与机制外，应该存在新的作用模式与机制。目前我们初步的实验结果发现，结构保守的蝎毒肽BmKTX极可能以一种全新的模式与机制识别钾通道。在此基础上，本课题综合运用分子生物学、生物化学、生物信息学、电生理学等技术，着力研究和阐明蝎毒肽BmKTX与钾通道相互作用的新模式和新机制，这些工作的开展将有力地揭示蝎毒肽与钾通道相互作用机制的多样性及规律，促进蝎毒肽作为特异的钾通道分子工具的设计和相关多肽创新药物研发。

钾离子通道与人体的生理与病理密切相关，蝎毒肽作为有效的“分子探针”及其与钾通道相互作用的独特机制，在钾通道的结构与功能研究领域中发挥了重要作用。本项目主要对蝎毒肽与钾通道作用的可能存在的新的作用模式与机制进行了研究，证实了新作用模式的存在并揭示了其相互作用的分子机制。项目综合运用了分子生物学、生物化学、生物信息学、电生理学等技术，阐明了蝎毒肽BmKTX 极以一种Arg23堵塞钾通道孔区的全新的模式与机制识别钾通道，其Phe24、Lys18和Lys26为多肽作用钾通道活性表面的重要残基。本研究工作有力地揭示了蝎毒肽与钾通道相互作用机制的多样性及规律，促进蝎毒肽作为特异的钾通道分子工具的设计和多肽创新药物研发。.同时，本项目出于对蝎毒肽与钾通道的作用模式和机制存在丰富的多样性的探讨，开展了选择性调节钾通道的新型蝎毒肽的筛选研究，发现了3个对Kv1.3通道有高选择性的新多肽，为进一步开展和深化蝎毒肽与钾通道相互作用的研究提供了新的线索。此外，还进行了蝎毒肽靶向钾通道治疗多发性硬化症的功能和机制研究，阐明了掌握多肽与钾通道的作用规律、以此为指导筛选靶向钾通道的选择性调节剂对新药研发的重要指导意义。本项目研究成果发表了5篇SCI论文。