Cyclin G1通过调控上皮间质转化促进肝癌转移的研究

研究肝癌发生、发展的分子机制，寻找早期诊断标志物、预后判断指标和干预靶点是目前肝癌研究领域的热点。近年来研究发现，上皮细胞间质转化可增强细胞的侵袭、迁移能力，促进多种肿瘤的转移，并可能参与了肝癌的进展。基于前期在肝癌、癌旁和门脉癌栓组织样品中cyclin G1检测的实验结果，以及在肝癌细胞系和裸鼠肝癌转移模型中发现cyclin G1可能通过调控上皮间质转化促进肝癌转移的基础之上，利用可视化肝癌转移研究系统和经典的信号转导研究技术，全面深入研究cyclin G1调控上皮细胞间质转化的分子机制及其对肝癌恶性生物学行为的影响，并检测200例以上的肝癌临床样本，分析cyclin G1表达水平、上皮间质转化相关标志物和肝癌患者预后的关系。期望从cyclin G1和信号转导角度阐明肝癌侵袭转移的分子机理，明确重要的节点分子，为寻找肝癌预后判断指标和干预靶点奠定基础，具有重要理论意义和潜在临床应用价值。

本课题相关研究按原定计划实施，进展顺利，既定课题目标实现，部分研究提前或超额完成：.（1）利用慢病毒建立的cyclin G1过表达肝癌细胞系的体外和荷瘤裸鼠体内实验证实，cyclin G1能够使肿瘤细胞发生上皮间质转化，增强侵袭和转移潜能；.（2）通过对cyclin G1 调控的下游信号通路分析发现，cyclin G1能够与PI3-K 调节亚基p85 相互作用，提高PI3-K 激酶活性，并且抑制GSK3β 引起Snail 的磷酸化，使Snail 稳定性增加，进而导致肿瘤细胞发生EMT 改变，转移潜能增强；.（3）收集得到170 例具有随访资料的肝癌临床样本，通过免疫组织化学检测和生存分析发现，cyclin G1 高表达与肝癌患者预后不良密切相关。.（4）进一步研究发现，肝癌起始细胞中cyclin G1的表达增多，并且和肝癌起始细胞标志物的表达密切相关。Cyclin G1的过表达显著增强了肝癌细胞的自我更新能力和成瘤性。.（5）在体内和体外实验中证实，cyclin G1过表达显著上调SOX2的表达，这种变化可以被Akt-mTOR信号通路的抑制剂所阻断。并且，阻断Akt/mTOR信号通路或者干扰Sox2的表达都可以抑制Cyclin G1所诱导的肝癌细胞的自我更新，化疗抵抗以及成瘤能力，说明cyclin G1在SOX2的介导下通过Akt-mTOR通路活化肝癌起始细胞。.（6）通过138例肝癌患者临床样本的分析我们发现cyclin G1的过表达与肝癌病人的高复发率密切相关。以上结果证实，cyclin G1通过诱导肝癌起始细胞的增长影响肝癌的复发和化疗抵抗，这使得cyclin G1极有可能成为肝细胞癌患者个性化治疗的潜在生物靶标。.（7）课题负责人作为第一作者发表标注本基金的SCI论文2篇，影响因子合计17.6分，代表性论文发表在国际肝病研究主流期刊Hepatology，影响因子12.0分。1篇会议摘要被冷泉港亚洲学术年会选为poster交流；参编英文专著一章Biomarkers of Hepatocellular Carcinoma，由Springer出版社出版发行；申报国家发明专利1项，目前处于实质审查阶段。带教博士生2名和硕士生2名。课题负责人入选“上海高校青年教师培养资助计划”以及上海市科委启明星资助计划。.（8）目前本项目已经获得基金委青年转面上项目连续资助。