Cephalotaxus类二萜天然产物的全合成

Research on the total syntheses of bioactive natural products have important significance. The Cephalotaxus norditerpenes are a family of biologically active and structurally unique natural products from the genus Cephalotaxus. They have attracted great attentions from biochemists and synthetic chemists for its antibacterial, antimicrobial, antitumor activity (IC50 = 43 μM for KB cell) and complex fused skeleton along with unstable tropone unit. Long synthetic steps and low overall yield of the two reported synthetic routes limit its application in the preparation of the natural products. Therefore, development of simple and efficient synthetic route for scale producing natural products have important scientific significance and application value..Based on the structural features of the molecules, intramolecular asymmetric Diels-Alder reaction as key step to build the complex fused structure and Buchner reaction as key step to construct the unstable tropone unit at late-stage was designed to allow quick and concise collective synthesis of this class norditerpenes. This efficient synthetic route could provide enough material for further biological activity.

开展具有重要生物活性天然产物的全合成研究具有重要的意义。Cephalotaxus类二萜是从三尖杉属植物中分离得到的具有重要生物活性和独特稠环骨架的天然产物。因其显著的抗肿瘤、抗病毒和抗癌活性（IC50 = 43 μM for KB cell）而受到广泛的关注，而其复杂的稠环骨架和不稳定的环庚三烯酮结构单元，使得合成上具有一定的挑战性。到目前为止，仅有两条全合成路线被报道出来，但是较长的合成路线以及很低的总收率，限制了其在制备天然产物方面的应用。因此，发展简洁高效的合成路线来大量制备该类天然产物具有重要的科学意义和应用价值。.本项目根据该类天然产物的结构特点，设计了以分子内不对称[4+2]环化反应为关键步骤制备复杂的稠环结构，以Buchner扩环反应为关键步骤后期构筑不稳定的环庚三烯酮结构单元，从而简洁高效的合成该类天然产物，实现该类天然产物的集体合成，为后期进行生物活性方面的研究提供物质基

天然产物是创新药物的主要来源，目前有超过一半的临床药物都来源于天然产物及其类似物。然而，具有显著生物活性的多环复杂天然产物在自然界的含量有限，且分离比较困难。根据分子的结构特点，设计并发展新颖的合成方法简洁高效的构筑天然产物的核心骨架，从而大量制备结构相似的天然产物是目前该领域的研究热点之一。Cephalotaxus类二萜是从三尖杉属植物中分离得到的具有重要生物活性和独特稠环骨架的天然产物，具有显著的抗肿瘤、抗病毒和抗癌活性。Lucentamycin A是从Nocardiopsis lucentensis (strain CNR-712)的发酵液中提取到的具有重要生物活性的天然产物，体外测试显示其对人类结肠癌细胞有很好的活性。因此，发展简洁高效的合成路线来大量制备这些天然产物具有重要的科学意义和应用价值。.本项目设计了以分子内不对称[4+2]环化反应为关键步骤制备复杂的稠环结构，通过核磁数据和单晶结构确定了环化产物的结构和构型，实现了从环化产物到Buchner扩环反应前体化合物的转化。重点设计了分子内C-H键活化构建手性C-C键的仿生合环方法，可以由链状氨基酸直接关环合成多种多取代手性四氢吡咯环，完成了对人类结肠癌细胞HCT-116有显著的细胞毒作用的天然产物lucentamycin A的全合成工作。此外，在本基金的支持下，对天然产物合成中的相关方法学进行了研究，包括Ag催化作用下1-萘胺的C-H键胺基化反应、双氢键与π-π键相互作用下2,3-双取代吲哚C6位的立体选择性官能团化反应、手性磷酸催化的区域选择性和立体选择性高效构建手性吲哚的N,O-胺基化衍生物、脯氨醇硅醚催化的γ,γ-二取代不饱和醛与羧酸活化烯醇的共轭加成/环化反应合成手性内酯等。