左旋咪唑佐剂调节树突状细胞诱导Th1型细胞免疫应答的分子机制研究

左旋咪唑是一种良好的免疫增强剂，近年来许多研究证明，左旋咪唑佐剂可诱导机体产生抗原特异性的Thl型免疫应答，但目前对左旋咪唑如何加强Th1细胞免疫应答的机制知之甚少。树突状细胞是体内功能最强的专职性抗原提呈细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。DC表面的 TLRs与其配体结合，通过分泌细胞因子调控树突状细胞的成熟,进而可以调节Th1/Th2细胞分化过程。左旋咪唑作佐剂是否通过TLRs介导的信号通路调控树突状细胞成熟而诱导Th1型免疫应答，到目前尚未见此方面的研究报道。本项目从TLRs介导的先天免疫信号传导途径入手，以DC表面的TLRs为靶位，结合体内、体外检测方法,研究左旋咪唑佐剂与DC相互作用的效应，并在此基础上探讨二者相互作用的受体和信号转导机制，旨为佐剂作用的机理研究和新型疫苗研制和应用提供新的资料。

左旋咪唑如何加强Th1细胞免疫的细胞学基础及其分子机制仍未确定。那么左旋咪唑作佐剂是否通过TLRs介导的信号通路调控树突状细胞的成熟,从而产生诱导Th1型细胞因子的微环境，从而增强Th1型免疫应答，到目前尚未见此方面的相关研究报道。因此，本项目以对左旋咪唑佐剂在提高机体细胞免疫尤其是Th1型细胞免疫应答的机理作一探索。本课题的假设是：左旋咪唑佐剂通过与DC表面TLR结合，激活下游系列信号通路，调节DC细胞的活化、成熟，产生诱导Th1型细胞因子的微环境，从而加强Th1型免疫应答。结果如下：1、体内外实验证明左旋咪唑佐剂能够刺激树突状细胞成熟，通过分泌IL-12诱导初始T细胞向TH1型免疫应答分化。2、初步证明左旋咪唑可通过使树突状细胞表面TLR2表达增高而激活下游信号通路。3、左旋咪唑刺激树突状细胞成熟后，信号通路接头分子MyD88及转录因子NF-kB的表达上调。通过本项目的实施将为进一步揭示左旋咪唑刺激未成熟树突状细胞成熟机理提供理论指导。