精神分裂症不同病双生子全基因组测序与影像遗传学研究

Schizophrenia has been widely thought to be a polygene hereditary disease with a heritability of about 70% - 80%. However, an estimated 40% - 50% of schizophrenia is caused by de novo mutations. Monozygotic twins in which one is healthy and the other is ill represent an ideal model to validate whether de novo mutation plays a key role in the etiology of schizophrenia. We propose to investigate gene mutations and expression as well as abnormalities in brain structure and function in 8 pairs of monozygotic twins discordant for schizophrenia and their parents. Our study will focus on find new mutations in schizophrenia，and will examine function and expression of these genes affected by new mutations. We will try to identify potential defects in the brain structure and function the patients using multi-model imaging analysis. And then we will test the effects of new mutaions on brain structure and function using imging genomics analysis. Our results will test the de novo mutaion hypothesis of schizoophrenia, and may elucidate how gene mutations lead to changes in brain structure and function. Accordingly, we may also be able to uncover the possible pathogenesis, etiology and molecular pathology of schizophrenia.

在精神分裂症这类多基因遗传病中，同卵双生子不同病的现象非常值得关注。精神分裂症的遗传度约为70%-80%，但目前有研究者认为，约40%-50%的精神分裂症由新发突变（de novo mutation）所引起。同卵双生子不同病患者是验证这一假说最好的研究对象。本项目拟针对已收集的8对精神分裂症不同病同卵双生子受试者及其父母进行全基因组测序，寻找可能存在的新发突变，通过生物信息学分析筛选其中与神经发育或疾病可能相关的位点进行表达分析和功能分析。同时对双生子被试进行多模态脑影像分析，进而了解患者脑网络在结构、连接和功能方面的可能缺陷，采用影像遗传学方法分析个体基因突变如何导致脑结构和功能的改变。研究结果可以检验精神分裂症新发突变假说，以及脑结构和脑功能的相应改变，并为深入理解精神分裂症的病因和分子病理机制提供基础。

本项目针对精神分裂症不同病同卵双生子受试者及其父母进行全基因组测序，通过生物信息学分析筛选与神经发育及疾病相关位点，进行表达分析和功能分析。同时对双生子被试进行多模态脑影像分析，采用影像遗传学方法分析个体基因突变如何导致脑结构和功能的改变。本研究发现：1. 丘脑灰质体积增加可能是精神分裂症疾病状态相关的结构特征，楔前叶、后扣带回、右侧舌回、右侧距状皮层灰质体积减少可能是精神分裂症易感风险的结构基础。2. 精神分裂症患者存在纤维连接异常，并可能与注意力异常、思维障碍或精神病性症状有关。3. 与疾病本身相关的神经元活动减弱的脑区为额中回、右侧眶额下回、颞上回、颞中回、顶下回、右侧中央后回、右侧楔前叶、后扣带回，主要涉及默认网络和中央执行网络，参与了多种认知缺陷。而额中回、顶下回、右侧楔前叶、后扣带回神经元的活动还与精神症状的严重程度存在相关。4. 融合VBM和DTI的结果显示， DS MZ twin中的患者共同涉及的异常脑区为丘脑、前扣带回、右侧楔前叶、右内侧额上回，丘脑与右侧楔前叶、右内侧额上回与前扣带回之间又存在白质连接的异常。这些异常脑区或纤维束在精神分裂症的发生中起着重要的作用。融合VBM、DTI、fMRI的结果显示，三个模态中涉及的异常脑区基本上均属于DMN和CEN网络，楔前叶在三个模态中均显示出了异常，且是DMN和CEN网络共同的核心节点。5.利用对8个精神分裂症双生子家系的全基因组数据，从新发突变、遗传变异和多基因联合作用等多个方面对患病个体进行解析，找到了许多精神分裂症的潜在风险因素，比如：TTN 、GCN1L1 和DOCK1 等基因中的新发突变；RELN 、GAD1 和PLXNA2 等基因中的稀有有害变异；NMDAR network、 Pre-synaptic active zone、Synaptic vesicle和108 SCZ-risk loci等基因集的多基因联合作用。多个基因形成分子网络共同影响了精神分裂症的发生。这些结果为精神分裂症的分子诊断提供了重要的线索，为深入理解精神分裂症的病因和分子病理机制提供基础。