精神发育迟滞和精神分裂症同卵双生家系的外显子组测序研究

Mental retardation (MR) and schizophrenia (SZ) are two related neurodevelopmental disorders which are great damage to the abilities of patients' daily living and have strong genetic component. Emerging evidences suggest the two disorders may have shared pathogenesis in the neurodevelopmental pathways. The rapid development of the next generation sequencing technology makes possible in-depth mining of disease-related variations in a genome-wide manner. There are only a small number of exome sequencing studies focusing on MR or SZ, and is a lack of research on their shared genetic basis. As monozygotic twins (MZ) can provide an ideal model in genetic study, we will implement whole-exome capturing and sequencing in an unique sample of families with MZ (2 families with MZ discordant for MR and SZ, 6 families with MZ of MR, and 6 families with MZ of SZ), to indentify new protein-altering variations and verify them. The two-hit paradigm of the de novo mutations and inherited rare variations will be carefully analyzed. We will also explore the role of these new variations and the targeted genes in the biological pathways that lead to neurodevelopmental impairments. The present study will provide a list of new targets for studying the etiology of MR and SZ, and experimental evidence of their shared and featured neuropathological basis. Potential of translation into clinical practice is to be expected. As far as we know there is no such study in the field.

精神发育迟滞（MR）、精神分裂症（SZ）是两种相关的神经发育性障碍和致残性疾病，皆有很强的遗传成分。研究证据表明二者可能在神经发育通路上存在共同的病理机制。新一代测序技术的发展使深度挖掘疾病相关基因组变异成为可能，迄今针对MR或SZ的外显子组测序研究为数不多，亦缺少对二者共有遗传基础的探讨。同卵双生家系是最理想的遗传学研究样本，本研究将首次利用一组独特的同卵双生家系（2个MR和SZ聚集的同卵双生家系、6个MR同卵双生家系、6个SZ同卵双生家系）结合全基因组外显子捕获测序技术，发掘和验证引起蛋白产物改变的新变异，解析由de novo突变和家系遗传的罕见变异构成的双重分子机制，并通过一系列病理意义分析来探讨新致病变异和受累基因在神经发育性障碍的生物学通路上发挥的作用。预期为病因学研究提供新的靶点，为二者神经病理学基础的共性和特点提供证据，并具有临床转化的潜在价值。目前国内外尚无同类研究报道。

项目背景：精神发育迟滞（MR）、精神分裂症（SZ）是两种相关的神经发育性障碍和致残性疾病，皆有很强的遗传成分。研究证据表明二者可能在神经发育通路上存在共同的病理机制。新一代测序技术的发展使深度挖掘疾病相关基因组变异成为可能，迄今针对MR或SZ的外显子组测序研究为数不多，亦缺少对二者共有遗传基础的探讨。目前越来越多的研究发现，罕见变异在精神分裂症的发生中发挥了重要作用。新发(de novo)突变作为一种极端的罕见变异，可以解释50%以上的散发SZ。同卵双生家系是最理想的遗传学研究样本，对探索新发突变有非常大的优势，可区分胚系突变和体细胞突变。目前应用同卵双生家系设计的精神障碍遗传学研究，缺少对新发单核苷酸变异（SNVs）及插入缺失（indels）的探索。.主要研究内容：本研究首次利用一组独特的同卵双生家系（1个MR和SZ聚集的同卵双生家系和3个SZ同卵双生家系）进行全基因组外显子捕获测序，发掘可能引起蛋白产物改变的新变异。对检测到的新发SNVs 和indels均进行Sanger测序验证。对经过验证的变异，在人群水平（2500例SZ散发病例及2500例健康对照）予以进一步检验。并通过一系列病理意义分析来探讨新致病变异和受累基因在神经发育性障碍的生物学通路上发挥的作用。.重要结果：在4个家系中共有3个家系分别确认了一个潜在致病突变位点，其中2个为胚系突变，1个为体细胞突变，位于3个不同的基因上。1个家系的测序数据分析了可能的新发突变，但Sanger测序未验证出。由于这3个新发突变在人群中的频率极低，均未能在病例-对照样本中检测到。生物信息学分析显示，这3个新发突变具有潜在病理意义，其生物学效应及致病机制值得深入研究。.科学意义：本研究首次同时探索了SZ和MR潜在致病的胚系突变及体细胞突变（SNVs 及indles），新颖性强。由于患有精神障碍的同卵双生子在人群中非常稀少，本研究为这类研究工作提供了宝贵的资料和经验。本项目发现了3个潜在的新发变异，为病因学研究提供了新的靶点，为SZ和MR二者神经病理学基础的共性和特点提供了证据，并具有临床转化的潜在价值。