基于多模态影像融合技术研究肠道菌群TMAO介导“肠-肾-脑轴”在终末期肾病认知障碍的作用机制

End-stage renal disease (ESRD) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. ESRD can significantly increase mortality after cognitive disorder, but the specific pathogenesis is unknown. Previous studies have shown that gut microbiota is closely related to the pathophysiological mechanisms of ESRD and dementia. Our preliminary experiments also showed that the increase of the microbial metabolite Trimethylamine-N-oxide (TMAO) was negatively correlated with the MoCA score of ESRD patients, and was related to the changes of the topological properties of brain structural network. Therefore, on the basis of previous studies and our experiments, we proposed a scientific hypothesis that the abnormal TMAO which mediates the alteration of “brain-gut-kidney axis” may be one of the important pathogenesis of cognitive disorder in ESRD. Firstly, this study will transverse compares the differences of the plasma level of gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide (TMAO), the scores of neuropsychological cognitive scales and imaging parameters by MRI and ultrasound in ESRD patients with or without cognitive disorder after recruited the study. Secondly, the follow-up study will observe the dynamic changes of these metrics on different time points before and after replacement therapy in ESRD patients. Finally, the study will use the multivariate pattern analysis based on machine learning to identify the most discriminating neuroimaging and biology metrics of cognitive disorders in ESRD. This project is expected to provide an objective evidence for the pathogenesis of cognitive disorder in ESRD from the new perspective of “brain-gut-kidney axis”, and provide a new idea of earlier prediction, diagnosis, treatment and efficacy assessment of cognitive disorders in ESRD.

终末期肾病（ESRD）在全球范围内具有高发病率和高病死率的特点。ESRD合并认知障碍会显著提高病死率，但具体机制不明。近期研究发现肠道微生物失调参与ESRD、痴呆的病理生理机制，我们预实验显示肠道微生物代谢物血浆TMAO增高与ESRD患者MoCA评分呈负相关，且与大脑网络的拓扑属性的改变有关。故在前人及我们实验基础上提出：血浆TMAO异常介导“肠-肾-脑轴”改变可能在ESRD合并认知障碍起重要作用。本研究横向对比有无认知障碍ESRD患者血浆TMAO值、神经心理认知量表评分、脑网络MRI及超声指标的改变；动态观察ESRD合并认知障碍患者血液透析和肾移植前后不同4个时间点时上述指标的变化及相互之间关系；基于机器学习的多体素模式分析，识别出最具判别能力的影像学标记，进而从“肠-肾-脑轴”全新角度为ESRD合并认知障碍的潜在病理生理机制提供客观依据，为其早期预测、诊断、治疗及疗效评估提供新的思路。

终末期肾病（ESRD）在全球具有高发病率和高病死率。ESRD合并认知障碍会显著提高病死率，具体机制不明。肠道微生物代谢物血浆TMAO增高与ESRD患者认知障碍关系密切。为此，积极探索ESRD肾脑交互的生理机制和可能的早期干预靶点，需要从“肠-肾-脑轴”全新角度研究ESRD合并认知障碍的潜在病理生理机制。本研究发现较正常与3期CKD患者相比，4期CKD患者表现出明显较低的部分各向异性（FA）和较高的平均扩散率（MD），即在胼胝体(CC)、丘脑前部放射、额枕下束和下纵束中，并且CC膝上MD与数字符号测试分数呈负相关，左侧丘脑前部放射FA与血清钙水平呈正相关。扩散张量成像指标随着CKD的进展而变化，主要与认知障碍有关。脑白质束完整性的降低可能与低水平的血钙有关。并运用相同实验方法应用其他神经精神系统疾病（失眠，自闭症及药物成瘾），发现：（1）止咳药水成瘾患者额叶皮层节点属性异常与高冲动行为相关。异常的结构网络的中断连接可能是止咳药水成瘾高冲动行为症状的病理基础；（2）止咳药水成瘾患者的功能性连接体异常可能与临床特点密切相关，基于功能连接体和机器学习结合的生物标记物有望成为止咳药水成瘾患者个体化诊断的有力工具；（3）原发失眠患者的异常富人俱乐部结构主要于边缘皮质基底神经节回路和神经网络中，富人俱乐部的指标可能是早期发现和评估原发性失眠结构损害的一种潜在的脑网络生物标志物，提供了PI发病机制的潜在线索；（4）慢性失眠患者的多个脑区的动能连接异常，并且蓝斑与左侧颞中回的功能连接异常或许可以理解失眠抑郁症状的神经生物学机制；（5）慢性失眠患者的异常脑区局部一致性（ReHo）与肠道菌群的关系密切，左侧梭状回ReHo值和抑郁评分之间的相关性，左侧角回的ReHo值以及特定的认知评分相关，进一步揭示了慢性失眠患者肠道菌群、脑功能和行为之间的复杂关系；（6）自闭症（ASD）儿童多个脑区的度中心性异常，并且与临床症状损伤(即刻板印象和对象使用行为和语言困难)关系密切，异常度中心性可能阐明学龄前儿童ASD的神经病理生理机制；（7）ASD患者的多个脑区的动能连接异常，研究提示 ASD患者非典型视觉注意与学习能力低下之间与脑区的功能连接异常相关，社会语言发育迟缓可能是ASD的继发症状。我们的多项研究成果表明该研究所涉及的MRI扫描参数和后处理方法对于神经精神疾病研究具有很高的应用前景。