肠道菌群-SCFAs-小胶质细胞轴介导“肠-脑”对话在阿尔茨海默病中的作用及机制研究

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease, and the neuroinflammatory response mediated by microglial cells (MG) is an important pathogenesis. Preliminary study of the applicant found that gut microbiota have close relationship with animal behavior cognition. The study found that the changes of gut microbiota were closely related to AD, and the key metabolites short chain fatty acids (SCFAs) could mediate the communication between gut microbiota and neuroinflammation. MG is an important agent of neuroinflammation, and its maturity and activation are regulated by gut microbiota. It is inferred that SCFAs may be regulated by MG polarization to regulate the fine regulation of AD neuroinflammation. This project combined with our preliminary study on the integration of "gut microbiota - SCFAs - MG" axis. We will screen key intestinal functional bacteria that related AD, and confirm that gut microbiota plays a role in AD neuroinflammatory by its key metabolite SCFAs. We further clarify the regulatory role of SCFAs on MG polarization and its molecular mechanism. We analyzed the role of the "gut microbiota - SCFAs - MG" axis in AD and the molecular mechanism, so as to "more directly" explore the causal interaction between gut microbiota and AD. This study will provide a new way of AD dietary intervention based on gut microbiota.

阿尔茨海默病(AD)是神经系统退行性疾病，小胶质细胞（MG）异常极化介导的神经炎症反应是其重要的发病机制。申请人前期研究发现肠道微生物与动物的行为认知关系密切。研究发现肠道菌群的改变与AD密切关联，其关键代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）可介导肠道菌群与神经炎症的沟通。MG是神经炎症的重要执行者，其成熟和活化受肠道菌群的调节。据此推断：SCFAs可能是通过MG极化调控介导肠道菌群对AD神经炎症的精细调控。本项目结合我们前期研究拟开展“肠道菌群-SCFAs-MG”轴交互作用的整合性研究，筛选AD发生发展的关键肠道功能菌，明确肠道菌群通过其关键代谢产物SCFAs在AD中发挥神经炎症的调控作用，进一步阐明SCFAs对MG极化的调控作用及其分子机制，解析“肠道菌群-SCFAs-MG”轴在AD中的作用及分子机制，“更直接”的探究肠道菌群与AD的因果互作，为肠道菌群为靶点进行AD膳食干预提供了新的思路。

阿尔茨海默病（AD）是当今全球关注的重要公共卫生问题，其确切发病机制尚不明确。研究表明，肠道菌群紊乱引起的“肠-脑轴”失调在AD发生发展中起重要作用，但与AD相关的肠道微生物群及其代谢产物的作用机制仍尚未明确，其关键的肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）可介导肠道菌群与神经炎症的沟通。小胶质细胞是神经炎症的重要执行者，其极化受肠道微生物群的调节。本项目探讨肠道菌群及其代谢产物SCFAs对AD神经炎症的调控作用及其机制，取得以下重要结果：本研究团队从人体肠道内分离出多株与AD发生发展相关的关键产SCFAs细菌菌株。本研究团队应用粪菌移植（FTM）对APP/PS1转基因小鼠处理，研究发现，FMT可以显著改善AD模型小鼠的肠道微生物结构的异常，特别是逆转了小鼠肠道内产SCFAs肠道微生物群的异常变化，并抑制其小胶质细胞活化，明确了肠道菌群对AD发生发展的作用。本研究团队进而应用产SCFAs的肠道菌株对APP/PS1转基因小鼠进行处理，研究发现，产SCFAs的肠道菌株可以显著改善AD模型小鼠的认知损伤，改善了肠道微生物的异常结构，并抑制了小胶质细胞异常极化，明确了肠道关键的功能菌株在AD发生发展中作用。本研究团队应用肠道菌群代谢产物SCFAs对APP/PS1转基因小鼠进行干预，研究发现，SCFAs可显著改善小鼠的认识功能异常，抑制小胶质细胞的异常极化，明确了肠道菌群代谢产物SCFAs对AD的小胶质细胞极化的调控作用。本研究的体外结果还发现，SCFAs可以显著改善Aβ诱导的小胶质细胞异常极化，并抑制相关的炎症信号通路，其机制可能与激活小胶质细胞GPR41有关。本项目的完成为探究肠道菌群与AD的关系提供了新思路，为今后AD的预防和治疗提供新的干预靶点和理论基础。