PEAR1受体遗传多态性与抗血栓药物效应的相关性研究

Large interindividual pharmacodynamics variability for antithrombotic treatment is commonly observed,and the newly discovered platelet PEAR1 receptor may play an important role . But the mechanism are not clear. The present program aimed to examine the effects of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in PEAR1 gene base on the results of our previous work in clinical trails and DNA sequencing. Second, Build a stable transgenic cell line expressing PEAR1 wild-type and mutant alleles, investigate the effect of each mutant allele on receptor expression, affinity and efficacy. Third, we intended to assess the impact of these SNPs on asprini clopidogrel and abciximmab pharmacodynamics in patient with acute coronary syndrome. The ultimate goal is to investigate the genotype distribution of PEAR1 in Chinese Han population, and to clarify the role of these genotypes in interindividual PD variability for antithrombotic treatment.

抗血栓药物疗效在不同种族和同一种族个体间存在显著差异。新发现的血小板膜PEAR1受体在其中发挥了重要作用，但其机制尚待阐明。本课题已建立PEAR1基因测序方法，率先进行了中国人小样本基因分析，发现基因型分布与已报道的白种人之间存在较大差异，同时也发现了未报道的新突变。现拟扩大样本量系统筛查健康人群、冠心病患者PEAR1基因突变并分析其分布特征；构建稳定表达PEAR1野生型和突变等位基因的转基因细胞系，在细胞水平研究各突变等位基因对受体的表达、亲和力和效能等生物学功能的影响，以及在激动剂和阻滞剂存在的情况下受体的调节属性；然后在急性冠脉综合征和行经皮冠脉介入治疗（PCI）的患者中分别分析、验证PEAR1基因型对阿司匹林、氯吡格雷和GPIIb/IIIa受体拮抗剂阿昔单抗等抗血栓药物效应的影响，进一步阐明血栓性疾病的遗传病因和抗血栓药物效应个体差异的机理。

抗血栓药物疗效在不同种族和同一种族个体间存在显著差异。新发现的血小板膜PEAR1受体在其中发挥了重要作用。本课题进行了PEAR1外显子全测序，明确中国健康人携带的PEAR1的SNP，然后分析并比较中国健康人群和冠心病人群PEAR1 SNP的分布特点；利用已有的普拉格雷、普莱单抗临床试验的数据，分析了PEAR1 SNP与药效的关系；成功构建PEAR1基因敲除小鼠模型，完成了PEAR1基因敲除对肺栓塞、鼠尾出血时间、ADP聚集率影响的研究；收集冠脉支架术后服用阿司匹林、氯吡格雷双抗的临床患者，进行ADP聚集率、血栓弹力图、VerifyNow检测，收集临床治疗数据并随访，已完成150例中华芯片基因型检测，分析基因型与药物治疗和临床结局的相关性。