99mTc-3P-RGD2 SPECT/CT显像用于评价乳腺癌抗新生血管药物疗效的动物及临床研究

Anti-angiogenesis therapy is a novel anti-tumor strategy and has been intensively investigated to treat patients with breast cancer. Conventional anatomical imaging techniques often fail to evaluate the therapy efficacy. Radiolabelled RGD peptide based imaging agents can specifically bind with αvβ3 receptors, which are highly expressed on the surface of tumor endothelial cells and tumor cells. To explore the feasibility of 99mTc-3P-RGD2, the intensively refined imaging agent, in monitoring breast cancer response to anti-angiogenesis therapy, we will perform longitudinal SPECT imaging in a mouse model with breast cancer orthotopic tumor. The tumor/non-tumor ratio (T/NT) at each imaging time point will be calculated and correlated with the tumor size, integrin αvβ3 level and micro-vessel density. For clinical translation, patients with breast cancer will be recruited for 99mTc-3P-RGD2 SPECT imaging. We will explore the clinical value of this imaging technique in predicting efficacy of anti-angiogenesis therapy in breast cancer patients, and at the same time, optimize the time frame for the pre- and post-treatment imaging.

靶向肿瘤新生血管药物是近年来国内外乳腺癌治疗研究和应用的热点。常规解剖影像学技术很难评价其疗效。靶向乳腺癌新生血管状态的SPECT（SPECT/CT）显像因普及率高，成本低廉和程式简便在我国有着极大的应用前景。RDG多肽类核素示显像剂能与新生血管内皮细胞表面和肿瘤细胞表面高表达的αvβ3亚基结合，因而能够对肿瘤的生长以及肿瘤新生血管的生成进行在体的可视化评价。此项目在前期动物显像研究的基础上，进一步利用乳腺癌动物模型进行抗肿瘤新生血管药物疗效的99mTc-3P-RGD2 SPECT/CT监测可行性研究，并在已进行正常人显像、乳腺癌显像的基础之上，采用多种观察指标，探索99mTc-3P-RGD2 SPECT/CT早期评价乳腺癌抗新生血管治疗疗效的临床价值，并摸索临床应用的具体方案。此创新对解决临床迫切需求具有重大意义。

核医学受体显像可以从分子水平利用肿瘤的不同特性来制备不同的显像剂，其在肿瘤显像方面的价值已经得到了临床的肯定。整合素 αvβ3（Integrin αvβ3）是整合素家族重要的组成成员，其在肿瘤细胞黏附、迁移、信号转导和血管生成调节中发挥重要作用，其作为与新生血管相关的分子标志物，是恶性肿瘤诊断和治疗中一个非常有吸引力的靶点。含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）的三肽序列所组成的一种小分子肽，与Integrin αvβ3具有特异性高亲和能力，是非创伤性肿瘤显像的理想显像剂。在本研究中，我们采用新型SPECT/CT显像分子探针99mTc-HYNIC-PEG4-E[PEG4-c(RGDfK)]2, 99mTc-3PRGD2，通过构建人乳腺癌MDA-MB-435S实体瘤模型，证实了靶向药物治疗过程中99mTc-3PRGD2 SPECT/CT显像定量肿瘤新生血管及Integrin αvβ3受体表达水平的可行性,可以早期的观察到经贝伐单抗治疗后肿瘤代谢的改变。数据表明，贝伐单抗治疗对乳腺肿瘤细胞及其新生血管有明显作用，99mTc-3PRGD2 对于监测肿瘤靶向治疗疗效具有可行性。在临床实验部分，在99mTc-3PRGD2乳腺占位诊断研究的基础上，我们进行了99mTc-3PRGD2早期预测乳腺癌患者新辅助化疗疗效研究，证实其可以有效的早期预测II及III期乳腺癌患者新辅助化疗疗效，尤其是对于HER-2阳性的患者。此外，我们进行了99mTc-3PRGD2监测中、晚期乳腺癌抗新生血管药物治疗疗效的临床价值相关研究，由于所需随访时间较长，这部分工作我们仍在进行当中。在相关研究方面，我们尝试制备出一种新型双靶点分子探针99mTc-RGD-BBN，以期待解决99mTc-3PRGD2对于不表达整合素受体的乳腺肿瘤出现假阴性的问题。在一系列研究中，我们初步证实了99mTc-RGD-BBN在乳腺癌诊断中的安全性及其对乳腺良恶性病变突出的诊断效能，研究表明在BI-RADS 4级乳腺肿块的诊断当中，可以降低超声诊断BI-RADS 4级不必要的穿刺活检，为临床选择提供了新的思路。综上，本研究证实99mTc-3PRGD2 SPECT/CT显像，对于早期评价乳腺癌抗新生血管治疗疗效具有潜在临床价值，对于个体化肿瘤治疗方案有指导意义。