高生物活性1-杂芳基-1-芳基烷烃的合成导向自由基杂芳基化新方法研究

This project is going to study highly bioactive 1-heteroaryl-1-arylalkanes synthesis-directed radical heteroarylation methodology, and the contents include: .(1) Investigation of benzyl radical intermediates to construct 1-heteroaryl-1-arylmethane compounds by using hydrogen atom transformation (HAT), β-fragmentation of alkoxy radicals and decarboxylation benzyl N-hydroxyphthalimide ester, at the same time, the activity of the benzyl radical-mediate and the adaptability of the substrates were investigated..(2) The use of radical coupling strategy and transition metal catalysis strategy to introduce different heteroaryl groups to construct 1-heteroaryl-1-arylalkanes;.(3) The possible mechanism of N-alkoxyphthalimide and N-hydroxyphthalimide esters to form benzyl radical and the possible mechanism of reaction with different heteroaryl reagents were discussed, and applied to the synthesis and modification of drug skeletons. . This project intends to achieve heteroarylation by using benzyl radical strategy, and then synthesize a series of different types of 1-heteroaryl-1-arylalkanes. The research of this project focuses on the development of a mild, efficient, universal and environmentally friendly method to construct the 1-heteroaryl-1-arylalkanes through investigation of heteroaryl reagents and catalysts.

本项目拟开展高生物活性1-杂芳基-1-芳基烷烃的合成导向自由基杂芳基化新方法研究，研究的内容包括：.（1）以高生物活性1-杂芳基-1-芳基烷烃的合成为导向，设计苄基自由基前体底物，考察烷氧自由基1,n-氢迁移、烷氧自由基的β-位断裂和N-烷氧基邻苯二甲酰亚胺酯脱羧策略生成的苄基自由基中间体活性，构建1-杂芳基-1-芳基烷烃化合物；.（2）利用自由基偶联和过渡金属催化策略来实现杂芳基的引入构建1-杂芳基-1-芳基化合物；.（3）探讨N-烷氧基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯生成苄基自由基与杂芳基试剂偶联可能机理，并将该方法应用于药物骨架的合成及修饰。.本项目拟以高生物活性1-杂芳基-1-芳基烷烃的合成为导向，通过自由基策略实现苄位杂芳基化，合成一系列不同类型的1-杂芳基-1-芳基烷烃，通过对杂芳基试剂、催化剂等考察，发展出一种温和、绿色环保的1-杂芳基-1-芳基烷烃合成新方法。

1-杂芳基-1-芳基甲烷化合物尤其是一类十分重要的药物骨架，广泛存在于药物、天然产物和生物活性的分子中。传统的方法构建1,1-二芳基甲烷类化合物主要有二芳基酮和二芳基烯烃还原氢化、有机金属芳香烃类对醛和亚胺的亲核加成以及重排反应等方法。针对上述挑战性科学问题，利用苄基自由基和烷基自由基中间体策略发展出反应条件温和、高效、高选择性和对环境友好的1-杂芳基-1-芳基烷烃合成以及新的C(sp3)-N和C(sp3)-C(sp2)键构建新方法。.（1）建立了新型的苄基自由基和烷基自由基转化化学和不饱和烃官能团化自由基化学。首先，发展了1，n-氢迁移策略和自由基介导的烯烃双官能团化策略实现了苄基自由基关键中间体的生成。利用苄基自由基通过与芳基自由基偶联实现了1-杂芳基-1-芳基烷烃的合成，同时利用苄基自由基通过单电子转移生成了的苄基碳正离子与芳基亲核试剂反应构建1-杂芳基-1-芳基烷烃。其次，拓展了苄基碳正离子的应用与氧亲核试剂和氮亲核试剂偶联构建C(sp3)-N和C(sp3)-O键。其次，将苄基自由基拓展了至其他烷基自由基，利用烷基自由基实现了复杂烯烃的构建以及C-N键的构建。研究中发现了一系列烷基自由基的新反应、实现了自由基策略的硝基芳烃的还原，避免了还原剂的使用.（2）合成出系列具有生物活性1,1-二芳基甲烷化合物和；.（3）发表SCI论文11篇，申请专利6项（授权4项），培养14名硕士研究生（毕业6名）；.（4）作为组委会委员参与举办了第二届国际有机光化学合成学术论坛，参加学术会议4次，其中口头报告一次，客座编辑了《Catalysts》Radical-Mediated Functionalization of Alkenes专刊。