趋化因子MIG在核苷类药物延缓CHB肝纤维化发生中的作用及其机制研究

临床随机对照研究证明，核苷类药物抗病毒治疗可减轻或延缓肝纤维化，但机制不明。有研究提示MIG与肝纤维化密切相关。MIG参与肝纤维化发生机制吗？我们前期研究显示CHB患者MIG高表达，HBx通过NF-κB信号通路激活MIG转录，诱导活化的淋巴细胞迁移。已知NK、NKT细胞可分泌大量IL-4、IL-13，后者增加TGF-β分泌,促进纤维化。与MIG同类的CXCL4与受体结合可上调IL-4、IL-13表达，MIG是否有相似作用尚无研究。我们推测核苷类药物通过抑制HBV复制使HBx表达减少，降低MIG分泌，下调IL-4和IL-13表达，延缓纤维化发生。本课题拟研究MIG与HBV-DNA复制、纤维化分级的关系；观察核苷类药物干预后对HBx及MIG表达的作用；研究MIG与受体CXCR3结合对IL-4、IL-13的调控，及对TGF-β分泌,HSC活化的影响。阐明MIG在核苷类药物抗纤维化中的作用。

【背景和目的】：核苷类药物抗病毒治疗可减轻或延缓肝纤维化，但机制不明。有研究提示MIG与肝纤维化密切相关。我们前期研究显示CHB患者MIG高表达，HBx通过NF-κB信号通路激活MIG转录，诱导活化的淋巴细胞迁移。已知NK、NKT细胞可分泌大量IL-4、IL-13，后者可促进肝星状细胞活化,进而促进纤维化。本课题拟研究MIG与HBV-DNA复制、纤维化分级的关系；观察核苷类药物干预后对HBx及MIG表达的作用；研究MIG与受体CXCR3结合对IL-4、IL-5、IL-13的调控，及对HSC活化的影响；阐明MIG在核苷类药物抗纤维化中的作用。【方法】收集临床不同分级的CHB肝纤维化及无症状携带者、正常人的血清标本及组织标本；研究CHB肝纤维化的严重程度与HBV DNA的复制水平、HBx、趋化因子MIG表达的关系，并研究分析核苷类药物对HBx及MIG的作用；MIG刺激活化的NK细胞后，检测IL-4、IL-5、IL-13分泌变化及其通路变化。IL-4刺激LX-2后检测其活化指标a-SMA的变化。【结果】MIG和HBx蛋白表达随CHB患者病情进展有升高趋势；核苷类似物可显著抑制乙型肝炎病毒复制，减少HBx产生，进而下调趋化因子MIG表达。MIG与NK细胞上CXCR3受体结合后可通过MEK/ERK通路上调IL-4的表达；IL-4可促进LX-2细胞进一步活化。【结论】核苷类药物延缓慢性乙型肝炎患者肝纤维化的发生，其机制可能通过抑制HBV复制，减少HBx蛋白的表达，使MIG的分泌下降，减少MIG与CXCR3受体结合，进而通过MEK/ERK通路降低IL-4的分泌，从而减少HSC活化，这为进一步探索延缓肝纤维化的发生提供了重要的理论依据。