皮层电刺激联合康复锻炼对不同梗死部位大鼠的患肢运动功能恢复的作用及机制研究

Animal studies and Phase I and II trials in humans have indicated efficacy of combining rehabilitation and concurrent invasive cortical stimulation. However, Phase III trial and recent multiple center RCT result showed no advantage of the combination. Insufficient viability of corticospinal tract (CST) is an important factor that contribute to this failure. Two different rat models of stroke are induced, diffusion weighted imaging (DTI) is used to evaluate the integrity of CST by calculating the fractional anisotropy (FA), and proper electrical stimulation signal parameters combined rehabilitation training was performed in order to enhance forelimb motor function. For further, the relation between the efficacy of cortical stimulation and FA was discussed, and the synaptic ultrastructure and synaptic plasticity related protein in the peri-ischemia cortex, CST and spinal cord are analyzed. Thus to optimize electrical stimulation parameters and assess the curative effect.

动物实验和临床I，II期研究证实了康复锻炼联合皮层电刺激治疗脑梗死的安全性，可行性和有效性。然而，III期临床研究结果及2016最新发表的临床多中心随机对照研究未能显示皮层电刺激的有效应。其失败的原因可能与皮质脊髓束受损严重有关。我们构建不同梗死部位的脑梗死模型，用DTI检查皮质脊髓束的部分各向异性(FA)值来评估皮质脊髓束的完整性，通过适合参数的皮层电刺激联合功能锻炼，比较对不同梗死部位的大鼠的患肢运动功能改善的情况。探讨电刺激疗效和FA值的相互关系，并进一步研究梗死灶周边皮层、皮质脊髓束、脊髓前角等部位的神经可塑性变化，对于临床上脑卒中病人皮层电刺激手术适应症的有效选择和预后评估，提高卒中患者的生活质量均有重大意义

脑梗死后遗留的神经功能障碍给患者、家庭及社会带来沉重负担，已成为中国亟待解决的公众健康难题，研究显示皮层电刺激治疗能改善偏瘫肢体功能。本研究探讨皮层电刺激对不同梗死模型大鼠梗死灶周边、皮质脊髓束、对侧颈髓前角和海马区域的神经可塑性变化。选取成年大鼠进行术前功能锻炼和评分，入选的大鼠构建梗死模型并分组：（1）皮层梗死组；（2）皮层梗死+电刺激组：（3）皮层下梗死组：（4）皮层下梗死+电刺激组。术后第7天，DTI检测皮质脊髓束交叉区域大脑脚的FA值计算皮质脊髓束的受损程度。术后第8天开始，电刺激组接受电刺激联合功能锻炼，梗死组仅接受功能锻炼，持续21天。治疗完成后，记录各组大鼠患肢运动评分，DTI检测大脑脚的FA值。之后灌注取脑和脊髓，进行免疫组化分析。具体部位为梗塞灶周边脑组织，梗塞灶侧海马，梗塞灶对侧颈髓前角。检测指标为微管相关蛋白-2(MAP-2)，胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)，神经元核抗原(NeuN)，生长相关蛋白-43（GAP-43）和突触素（SYN）。“皮层梗死+电刺激组”患肢功能恢复显著优于“皮层梗死组”(P﹤0.05)。“皮层下梗死+电刺激组”患肢功能恢复显著优于“皮层下梗死组”(P﹤0.05)。FA值分析显示4组间均没有显著性差异(P﹤0.05)。“电刺激组”的梗塞灶周边脑组织、梗塞灶侧海马、梗塞灶对侧颈髓前角的MAP-2表达均显著高于对应梗死组(P﹤0.05)。“电刺激组”梗塞灶周边脑组织和梗塞灶对侧颈髓前角的GFAP的表达显著低于对应梗死组(P﹤0.05)。与对应梗死组相比，“电刺激组”梗塞灶周边脑组织、梗塞灶侧海马、梗塞灶对侧颈髓前角的NeuN的表达无显著性差异(P﹥0.05)。“电刺激组”的梗塞灶周边脑组织、梗塞灶侧海马、梗塞灶对侧颈髓前角的SYN表达显著高于对应梗死组(P﹤0.05)。“电刺激组”梗塞灶周边脑组织和梗塞灶对侧颈髓前角的GAP-43表达显著高于对应梗死组(P﹤0.05)。皮层电刺激能促进大鼠偏瘫前肢运动功能的恢复，其机制是通过增强梗塞灶周边脑组织、梗塞灶侧海马和梗塞灶对侧颈髓前角的神经可塑性。