TLR4/NF-κB信号通路在交通相关来源PM2.5诱导的气道炎症反应中的作用与机制

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common serious disease. A predominant pathological feature of COPD is airway inflammation which causes irreversible airflow limitation. The recent research has focused on the bad role of ambient fine particulate matter air pollution <2.5μm in diameter (PM2.5) on COPD. But the mechanism(s) that allow small airways to thicken in close proximity to lung tissue undergoing inflammation remains a puzzle that needs to be solved.(Toll like receptor 4 TLR4) is a natural immune receptor expressed by a variety of cells (such as airway epithelial cells), which can recognize pathogenic microorganisms related molecules (bacterial, fungal and viral structures) and endogenous dangerous molecules from host cells, and transmit non-specific stimulation signals across the membrane to the nucleus to regulate the expression of inflammatory genes, and NF-κB is the key transcriptional activating factor. This study will evaluate the airway inflammation feature and its characteristics from cells exposed to PM2.5 and COPD animal models caused by particulate matter air pollution. This research might provide the scientific basis for selection of molecular targets for pharmacological intervention on COPD.

大气颗粒物（PM）在慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）发病中的作用日益受到关注。我们前期研究发现暴露于较高浓度的大气PM环境下慢阻肺患病风险增加，接受木材烟雾暴露6个月的大鼠肺部出现慢阻肺样改变。已知肺部慢性炎症反应是慢阻肺发生发展的重要机制。气道上皮分泌的IL-1β、IL-6、IL-8是反应气道炎症水平的重要因子，而NF-κB 是其关键的转录活化因子。TLR4/MyD88/IRAK /IKK信号转导通路作为上游效应基因在NF-κB 的活化过程中具有重要作用。结合前期研究基础，我们推测PM也可能通过以上信号通路，激活 NF-κB，诱导支气管上皮细胞分泌炎症因子参与气道炎症反应进而导致慢阻肺的形成。本研究将围绕PM对慢阻肺气道炎症反应的作用及机制这一关键科学问题，从细胞、动物模型层面，研究交通来源颗粒物暴露致机体肺部慢性炎症反应的特征及作用机制，为慢阻肺抗炎治疗提供新的科学依据。

项目背景.大气颗粒物（PM），特别是交通相关来源PM2.5（TRAPM2.5）在慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）发病中的作用日益受到关注。我们前期研究发现暴露于较高浓度的大气PM环境下慢阻肺患病风险增加，接受木材烟雾暴露6个月的大鼠肺部出现慢阻肺样改变。已知肺部慢性炎症反应是慢阻肺发生发展的重要机制。气道上皮分泌的IL-1β、IL-6、IL-8是反应气道炎症水平的重要因子，而NF-κB 是其关键的转录活化因子。TLR4/MyD88/IRAK /IKK信号转导通路作为上游效应基因在NF-κB 的活化过程中具有重要作用。.主要研究内容.1.TRAPM2.5对人支气管上皮细胞炎症因子分泌的影响.2.TRAPM2.5对气道上皮细胞炎症因子分泌影响的机制研究.3.气道内滴注TRAPM2.5溶解物观察小鼠气道炎症反应的特征.重要结果.1.气道滴注TRAPM2.5小鼠肺组织部分肺泡壁塌陷，肺泡不规则扩大并融合，肺泡间隔损伤，形成了肺大泡，在肺间质中可以观察到不同程度的炎性细胞浸润；2.暴露于TRAPM2.5的小鼠肺气道上皮TLR4的表达水平显著高于对照组；3.TRAPM2.5刺激16HBE细胞IL-6、IL-8表达高于对照组，TLR4的mRNA明显增加，NF-κB出现了明显的核移位，TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白( TLR4、MyD88、IKK和p65)过表达；4.使用TAK‑242预处理来抑制TLR4，可观察到TLR4、MyD88、IKK和p65表达水平明显下降，IL-6、IL-8表达下降。.关键数据及其科学意义.1.本研究发现TRAPM2.5气道滴注可诱导小鼠出现肺气肿样改变及炎症细胞浸润，这与慢阻肺的主要病理改变一致，提示TRAPM2.5暴露可能是慢阻肺发生的重要致病因素。2.暴露于TRAPM2.5的小鼠肺气道上皮TLR4的表达水平显著高于对照组，提示TLR4可能参与了TRAPM2.5所诱导的小鼠炎症改变。3.TRAPM2.5刺激16HBE细胞后IL-6、IL-8表达升高，TLR4的mRNA明显增加，NF-κB出现了明显的核移位，TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白过表达，使用TAK‑242预处理来抑制TLR4，TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白表达水平明显下降，IL-6、IL-8表达下降，提示TLR4/NF-кB信号通路参与了TRAPM2.5诱导的气道炎症。