糖缀合物的合成及其抗肿瘤、抗病毒活性研究

To tackle the major problems of the low immunogenicity of carbohydrate antigens and the ineffectiveness of immune response, based on our previous achievements, in this proposal we plan to design and synthesize a series of glycoconjugate vaccines, as well as investigate their anti-tumor and anti-HIV activities. We want to enhance the immunogenicity of carbohydrate antigens mainly by structural modifications of native antigens which induce higher antibodies recognizing the native antigens. On the other hand, the use of cluster effect approach and the use of endogenous adjuvant-conjugation strategy will mimic the antigen-presenting process, leading to the optimization of vaccine structures and the increase of immune response. The implement of this project will pave the new avenue for the studies on glycoconjugate vaccines, will provide new anti-tumor or anti-HIV vaccine candidates, and will promote the development of chemical glycobiology and carbohydrate-based drug discovery.

本项目针对糖抗原免疫原性低、难以产生有效的免疫应答的关键科学问题，在课题组已有的前期工作积累的基础上，计划设计合成一系列糖缀合物目标分子，并开展它们在抗肿瘤和抗HIV疫苗中的应用研究。主要利用具有交叉反应的天然糖抗原结构修饰策略，提高糖抗原的免疫原性；同时利用簇合效应、内源性佐剂缀合等策略模拟抗原呈递过程，进一步优化疫苗的结构，提高免疫应答水平。本项目的实施将为糖缀合物疫苗的研究提供新的路径，期望发现新的抗肿瘤、抗HIV糖缀合物疫苗候选物，从而促进我国糖化学生物学和糖类药物研究的进步。

针对目前在抗肿瘤和抗HIV糖疫苗研究中糖抗原普遍存在免疫原性低、难以产生有效的免疫应答的关键科学问题，采用抗原修饰等多种策略，设计合成了一系列糖缀合物，并评价它们作为抗肿瘤和抗HIV疫苗的活性，发现了新的糖缀合物疫苗候选物。取得的重要结果例举如下：发展了肿瘤糖抗原的氮修饰的新方式，发现基于氮连接的STn糖缀合物可产生更高滴度的IgG抗体，延长荷瘤小鼠生存期；所产生的血清抗体能够特异性识别表达STn抗原的肿瘤细胞，并对其抗肿瘤作用机制进行了研究，获得了具有开发潜力的候选糖缀合物疫苗。发展了基于内源性佐剂的三组分疫苗策略，发现采用双内源性佐剂（αGC和CPG1826）辅助单一表位（B表位MUC1）能够同时提高体液和细胞免疫应答，并且产生B细胞记忆效应，探索了肿瘤免疫治疗的一条可能的新途径。将N-酰基氟修饰的策略扩展至Globo H、KH-1等肿瘤相关糖抗原，合成了氟代修饰抗原的糖缀合物，发现氟修饰可以增加糖抗原的免疫原性，所制备的糖缀合物疫苗可以产生更多的能够识别天然糖抗原的抗体，具有更好的抗肿瘤活性，是潜在的疫苗候选物。针对HIV上gp120蛋白表面的甘露五糖结构进行修饰，制备了相应的糖-蛋白质缀合物，发现修饰的糖缀合物能够诱导较强的抗体应答，从而将抗原修饰策略拓展到抗病毒疫苗研究中。针对糖疫苗研究中糖抗原合成效率低下的瓶颈问题，发展了糖抗原的自动合成技术，自主研发了首台新型双模式液相糖自动合成仪原型机，实现了寡糖和多糖抗原的快速高效自动合成。本项目的实施促进了我国糖疫苗研究的发展。