基于肿瘤乏氧的高分子给药系统靶向治疗的研究

In a broad range of solid tumors, hypoxia is a common and persistent feature and highly correlated with multidrug resistance, tumor aggressiveness and poor prognosis. However, current drugs are limited for hypoxic tumors with poor clinical outcomes. According to a lot of literatures and our previous work, nanoscale drug delivery systems prepared by biomaterials have the potential to make breakthroughs for targeting hypoxic tumors. In this project, multifunctionlized and environmentally responsive drug delivery systems based on polyHPMA with improved tumor penetration will be designed for targeting and treating hypoxic tumors. The contents of this project included three parts: 1) the design and preparation of environmental response and nanoscale drug delivery systems, 2) the studies on the anticancer efficacy and the possibility to overcome tumor hypoxia, and the relationship between the results and compositions of drug delivery systems, 3) the studies on biocompatibility of the drug delivery systems. Our prepared drug delivery systems will be possible to achieve 1) targeted delivery of drugs to hypoxic tumors and showed much higher penetration, 2) co-delivery of one or two drugs for combination therapy, 3) the degradation of the drug delivery system, 4) possibility to overcome tumor hypoxia. Studies will overcome some bottle-neck problems to preparation of multifunctional nanoscale drug delivery systems with therapeutic efficacy and good biosafety which targets tumor hypoxia. This targeted strategy will contribute to the development of drug delivery systems entranced into clinical application.

局部乏氧是实体肿瘤的一个重要共性，也是肿瘤耐药、转移及复发等医学难题的根源之一，但目前对此尚无疗效确切的靶向治疗方法。大量文献和我们以往的研究工作表明，应用生物医用高分子构建的给药系统有望在乏氧肿瘤的靶向治疗上获得关键突破。本课题拟针对目前在乏氧肿瘤治疗中存在的关键问题，把握抗肿瘤给药系统的国际前沿和发展方向，立足于我们在高分子给药系统领域的长期积累，结合聚合物载体的特点，以有机合成、可控聚合等手段，构建同时具有肿瘤高靶向和高渗透性的、肿瘤微环境响应的、多药联用的、纳米尺度可控的、可降解的多功能高分子给药系统，达到高效抗乏氧肿瘤的目的。通过项目实施，提出可用于乏氧肿瘤靶向治疗的多功能高分子给药系统的设计原理，并建立相应的构建技术与方法，揭示多功能高分子给药系统与其抗乏氧肿瘤作用的构效关系和作用机制，为具有临床应用价值的抗乏氧肿瘤靶向给药系统的研究和应用奠定重要的理论基础。

本项目针对目前乏氧肿瘤治疗存在的关键问题，把握抗肿瘤给药系统的国际前沿和发展方向，立足于我们在高分子给药系统领域的长期积累，结合高分子载体的特点，以有机合成和可控聚合等手段构建同时具有肿瘤高靶向和高渗透的、肿瘤微环境响应的、多药联用的、纳米尺度可控的、生物可降解的多功能高分子给药系统，以达到高效抗肿瘤的目的。首先，项目研究了高分子给药系统的亲疏水等理化性质与其肿瘤靶向、渗透等生物学效应之间的分子机制和客观规律，证明了具有适宜亲水-疏水平衡值的高分子给药系统显示出较强的稳定性、较长的血液半衰期和显著的肿瘤滞留和渗透效果，可进一步指导抗乏氧肿瘤高分子给药系统的设计优化和构建，为如何解决抗乏氧肿瘤需要高靶向和高渗透的技术难点提供了技术支撑，也为高效抗肿瘤目标的实现奠定了重要基础。其次，项目进一步开展了线性-树状聚合物给药系统及其影响肿瘤乏氧相关特异代谢的研究，探究了如何优化给药系统的分子结构，并证明了以线性-树状聚合物为基础的给药系统在延长药物半衰期和提高肿瘤被动靶向上的优势。在此基础上，以肿瘤代谢重编排为切入点，围绕肿瘤乏氧相关代谢特征，探究了肿瘤乏氧相关代谢与药物治疗抵抗的规律，揭示了线性-树状聚合物抗肿瘤及干扰肿瘤代谢机制，提出靶向干预肿瘤代谢从而破坏肿瘤抗药物杀伤应激保护机制的新策略，发现了具多支化结构的高分子材料具备调控肿瘤乏氧相关代谢的多个重要环节从而干扰肿瘤细胞进展的生物效应，为进一步揭示以线性-树状聚合物为基础的高分子给药系统调控肿瘤乏氧微环境相关细胞代谢从而抑制肿瘤的生物学机制奠定了重要的研究基础，具有重要的科学研究意义。这些研究共正式发表SCI收录论文5篇，在线发表1篇，新申请中国发明专利并授权3项。