System Xc-在同型半胱氨酸自我致敏中的作用

以往研究发现, 谷氨酸受体拮抗剂可减轻由高浓度同型半胱氨酸(Hcy)引起的神经元损伤。在小脑颗粒神经元的研究中，我们遇到了十分有趣的现象：临床相关浓度的同型半胱氨酸引起ERK磷酸化依赖于细胞内谷氨酸的存在；但同型半胱氨酸不引起细胞的谷氨酸释放；胱氨酸使同型半胱氨酸引起ERK磷酸化增强；当同型半胱氨酸的浓度高于2 mM时，所引起的ERK的磷酸化不依赖于细胞内谷氨酸的存在。上述发现提示System Xc-可能参与同型半胱氨酸引起小脑颗粒神经元ERK磷酸化的过程。同型半胱氨酸可能有类似于使君子酸(QUIS)的致敏现象：1)通过System Xc-与细胞内谷氨酸交换摄入细胞内；2)细胞内的Hcy通过System Xc-与细胞外胱氨酸交换释放；3)释放到细胞外的Hcy在局部区域达到高浓度，作用谷氨酸受体上。由于同型半胱氨酸在临床上与某些疾病相关，其"自我致敏"较使君子酸更具有研究价值。

高同型半胱氨酸血症与血管疾病，认知功能障碍，神经系统病变等有关，目前正在引起人们越来越多的关注。本课题研究发现，同型半胱氨酸引起小脑颗粒神经元上皮生长因子受体间接激活的信号传导途径；毫摩尔级的同型半胱氨酸引起的ERK1/2磷酸化，该过程可被代谢型谷氨酸受体拮抗剂所抑制。该结论与Zieminska等人研究结果一致，且与引起神经元死亡的浓度相近。然而，该浓度远远高于临床病理状态。我们的研究发现，低浓度同型半胱氨酸产生效应过程中存在System Xc-参与；即同型半胱氨酸通过System Xc-与胱氨酸/谷氨酸交换，引起局部同型半胱氨酸浓度增高，进而作用在临近的谷氨酸受体上，引起ERK1/2磷酸化和神经毒性，该过程可称为同型半胱氨酸“自我致敏”。由于同型半胱氨酸为内源性物质，并且在临床上与某些疾病相关，其“自我致敏”过程，更具有研究价值和临床意义，可能为治疗同型半胱氨酸血症提供新的思路。