NADPH氧化酶2来源的活性氧在骨癌痛中的作用及机制研究

Over 60% cancer patients with bone metastasis suffer from severe cancer-induced bone pain (CIBP) due to insufficient understanding of its mechanism. Therefore, it is urgent to explore further mechanisms of CIBP in order to uncover novel therapeutic targets. Previous studies have shown that reactive oxygen species (ROS) play a vital role in the development of chronic pain. Our previous study also demonstrated that ROS scavengers could alleviate CIBP. Moreover, our preliminary experiment found increased expression of NADPH oxidase 2 (NOX2) in the spinal cord of CIBP mice. Furthermore, we also found that ROS scavengers inhibited the downregulation of GABAergic neurons in the spinal cord of CIBP mice. Therefore, we hypothesized that overproduction of NOX2-derived ROS contribute to the development of CIBP via suppressing the inhibitory effect of GABAergic neurons. To verify this hypothesis, transgenic mice, electrophysiology, molecular biology, and behavioral tests will be used. The aim of this study is to investigate the role ROS in the development of CIBP and uncover novel therapeutic targets for the management of CIBP.

骨癌痛由于机制尚不清楚，使60%以上的骨转移患者遭受难治性慢性疼痛。因此，深入探讨骨癌痛机制，寻求骨癌痛治疗的新靶点，是目前亟需解决的关键问题。有研究表明活性氧ROS在疼痛的发生及发展中起重要作用。我们的前期研究发现ROS清除剂可以显著缓解骨癌痛。然而，ROS是如何参与骨癌痛的尚待进一步的研究。我们的预实验结果发现骨癌痛小鼠脊髓NOX2表达水平较对照组显著增加。此外，ROS清除剂可以抑制骨癌痛小鼠脊髓GABA能神经元的下调。基于前期研究基础和预实验结果，本课题提出如下假说：癌细胞骨转移后激活NOX2，导致ROS过度累积，通过下调GABA能神经元的抑制作用产生中枢敏化，进而导致骨癌痛的发生与发展。本课题拟在前期研究的基础上，应用转基因动物建立骨癌痛模型，通过电生理学、分子生物学及行为学等方法证实上述假说，以期揭示骨癌痛发生及发展过程中的关键因素，为研发靶向治疗骨癌痛的药物提供新的思路。

骨癌痛由于机制尚不清楚，使60%以上的骨转移患者遭受难治性慢性疼痛。因此，深入探讨骨癌痛机制，寻求骨癌痛治疗的新靶点，是目前亟需解决的关键问题。有研究表明活性氧ROS在疼痛的发生及发展中起重要作用。我们的前期研究发现ROS清除剂可以显著缓解骨癌痛。然而，ROS是如何参与骨癌痛的尚待进一步的研究。我们的预实验结果发现骨癌痛小鼠脊髓NOX2表达水平较对照组显著增加。此外，ROS清除剂可以抑制骨癌痛小鼠脊髓GABA能神经元的下调。基于前期研究基础和预实验结果，本课题提出如下假说：癌细胞骨转移后激活NOX2，导致ROS过度累积，通过下调GABA能神经元的抑制作用产生中枢敏化，进而导致骨癌痛的发生与发展。本课题拟在前期研究的基础上，应用建立骨癌痛模型，通过分子生物学及行为学等方法证实上述假说，以期揭示骨癌痛发生及发展过程中的关键因素，为研发靶向治疗骨癌痛的药物提供新的思路。