新胰腺癌促癌基因CNTD2调控胰腺癌细胞恶性增殖的作用及机制研究

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an almost universally lethal disease which represents a major challenge to human health, however, the mechanisms involved in the oncogenesis of PDAC remained elusive and the effective therapy targets have not been identified. By informatics analysis of online databases, we initially identified a potentially new oncogene, Cyclin N-terminal Domain containing 2 (CNTD2), in PDAC. Retrospective analysis of a small cohort of PDAC sample demonstrated that the high level of CNTD2 expression is closely correlated with the poor prognosis of PDAC patients; moreover, forced overexpression promoted cell cycle progression in PDAC cells by upregulating c-Myc expression, indicating that CNTD2 could potentiate the development of PDAC possibly by controlling c-Myc expression. In this study, we are planning to figure out the effect of CNTD2 expression on malignant behaviors of PDAC cells by overexpression and knowckdown experiments; furthermore, molecular mechanisms by which CNTD2 promotes the tumorigenesis of PDAC will be explored by using mRNA expression microarrays, coexpression net analysis, and ChiP assays; in addition, xenograph tumor models in nude mice will be exploited to evaluate the potential of targeting CNTD2 in treating PDAC; finally, we will clearly define the clinical significance of CNTD2 expression in PDAC by analyzing the correlations among CNTD2 expression, other clinical parameters, therapeutic response and prognosis of patients in a large amount of clinical cancer samples. We believe that this study would elucidate the functions of CNTD2, contributing to deepen our understanding of molecular mechanisms of PDAC oncogenesis and providing a potential target for diagnosis and treatment of PDAC.

胰腺癌恶性程度高，对人类健康危害巨大，目前胰腺癌发病机制仍未阐明，缺乏有效治疗靶点，其分子病理机制亟待深入研究。本课题组前期通过网络数据库和生物信息学方法筛选出一个新型胰腺癌促癌基因CNTD2，小样本回顾分析发现其高表达与患者不良预后显著相关；体外过表达CNTD2能显著促进胰腺癌细胞周期进展并上调c-Myc表达，提示CNTD2可能通过调控c-Myc的机制促进胰腺癌进展。本项目拟通过构建过表达及沉默表达胰腺癌细胞系，在体内外观察CNTD2对胰腺癌细胞恶性表型的调控作用；并采用表达谱芯片检测、共表达网络分析和染色体共沉淀等实验方法阐明其分子机制；利用裸鼠荷瘤模型，初步评价靶向干预CNTD2的治疗意义；最后通过分析临床大样本中CNTD2表达水平与胰腺癌患者临床指标、治疗应答及预后相关性进一步明确其临床应用价值。对CNTD2的功能研究将有助于揭示胰腺癌发生发展的分子机理，为胰腺癌诊疗提供潜在靶点。

胰腺癌恶性程度高，对人类健康危害巨大，目前胰腺癌发病机制仍未阐明。迄今为止，国内外研究并未发现诊断和治疗意义的特别明确的手段。针对上述现状，本课题组在国家自然基金项目青年基金项目的资助下，经过3年的努力，开展了胰腺癌促癌基因 CNTD2调控胰腺癌细胞恶性增殖的作用及机制研究。根据原计划书内容，本项目首先成功筛选出一个新型胰腺癌促癌基因CNTD2，进而证实CNTD2显著促进胰腺癌细胞恶性增殖；接下来本项目基本明确了CNTD2调控胰腺癌细胞恶性增殖作用的初步机制以及CNTD2蛋白在胰腺癌组织中表达显著上调的部分机制；我们还利用裸鼠荷瘤模型，初步评价了靶向干预CNTD2的治疗意义，发现下调CNTD2可以显著抑制PDAC细胞的体内生长；最后研究了临床大样本中CNTD2表达的临床意义，我们证实CNTD2的表达水平与胰腺癌患者预后有显著的负相关性，可能具有重要的临床应用价值。在项目执行过程中，我们也开展了一些原计划没有列入但相关的的工作。比如，通过对本项目工作的进一步挖掘分析，筛选出 了另外新型胰腺癌促癌基因PRAP1和IL20RB以及抑癌基因ASPP2，并进行了初步功能研究等。.本项目严格按原计划进行，无显著调整和变动，相关实验均按计划进行。同时也因为科研探索的不确定性，以及青年科学基金经费较低的特点，本项目部分工作在科研探索过程中也遇到了一定的困难甚至较大的曲折。因此，本项目目前相关科研工作仍正在进行中。标注受本项目资质(No. 81502054)，已经接收SCI论文1篇，投稿1篇；另外，本项目所取得的主要研究进展、重要结果、关键数据，均为本项目组未发表或在投稿中的原创性工作，目前仍在整理和投稿SCI论文中，相信再通过1-2年的努力，有望继续发表SCI论文2篇。本项目执行过程中，项目负责人宋彬，项目组成员杨田，孔祥毓已经晋升为副教授;；项目组成员郭世伟已经博士后出站；项目组成员宋博已经获得了博士学位 ；项目负责人宋彬参加5次国内学术会议并进行相关学术交流，包括发言3次；项目负责 人宋彬参编科普书籍《胰腺疾病100问》 1部。我们相信，对于新型胰腺癌促癌基因CNTD2的功能研究将有助于揭示胰腺癌发生发展的分子机理，继续加强该方面工作，可能为胰腺癌诊断及治疗提供潜在靶点。 本项目的发现有一定的理论创新意义，也有实际应用和科普价值，本项目总体按计划执行情况良好。