含IL-33的MBV调节受体mono-DCs代谢抑制小鼠心脏移植慢性排斥反应的作用及机制研究

Chronic heart allograft rejection (CR) culminates in donor fibrosis and vasculopathy with a resultant loss of >50% of donors within 11 years post-transplantation. The immune responses of recipient monocyte-derived dendritic cells in donor induces the allograft rejection while available immunosuppressants are ineffective in preventing this innate immune cell response, which possibly play a key role in CR. Our previously studies show that endogenous IL-33 limits the infiltrating of mono-DCs into donor early after transplantation to protect against CR. What's more, our preliminary studies indicate that the IL-33 positive matrix bound nanovesicle (IL-33+MBV) with full-length endogenous IL-33 locally covering on donor could limit the early immune responses of recipient mono-DCs in donor. Therefore, in this project we attempt to study the impacts of IL-33+MBV on immune responses of recipient mono-DCs in vitro and vivo, and define the functions of IL-33+MBV to CR, and reveal the mechanisms of that IL-33+MBV effects on mono-DCs and then impacts to CR which may support IL-33+MBV as a novel immnuosuppressant.

心脏移植慢性排斥反应最终会引起心脏供体的纤维化和血管病变，导致超过50%的心脏供体在术后11年内出现失功。受体单核细胞来源的树突状细胞（mono-DCs）术后早期在供体内的免疫应答介导排斥反应，而现有的免疫抑制剂对这种先天性免疫细胞应答无效，这可能是导致慢性排斥反应的主要原因。我们的前期研究显示内源性IL-33可以限制mono-DCs在供体内的早期浸润，抑制小鼠心脏移植慢性排斥反应。而我们的预实验发现，含有全长内源性IL-33的细胞外基质囊泡（IL-33+MBV）在供体局部应用同样可以限制mono-DCs在供体内的早期免疫应答。因此，本项目拟通过体内外实验研究IL-33+MBV影响mono-DCs免疫应答的作用，明确其在小鼠心脏移植慢性排斥反应中的功能，揭示IL-33+MBV作用于mono-DCs，影响慢性排斥反应的作用机制，为IL-33+MBV作为新型免疫抑制剂的研发提供理论基础。

心脏移植慢性排斥引起移植物进行性纤维化和血管病变，导致大多数的移植物在术后11年内出现失功。免疫抑制剂不能有效防止心脏移植术后慢性排斥反应，导致近年心脏移植远期疗效没有得到明显的改善。研究新的治疗手段抑制心脏移植术后慢性排斥反应，从而改善心脏移植的远期疗效，具有重要的临床意义。. 本项目研究发现1）心脏移植慢性排斥的移植物内和受体外周血中IL-33的含量明显增加，缺乏IL-33的心脏移植出现移植物慢性排斥反应（纤维化、血管病变）和T细胞浸润的情况加重，移植物生存期缩短；2）受体单核细胞来源的树突状细胞（mono-DC）和巨噬细胞（mono-M）在心脏移植术后早期（POD3）的移植物内发生炎性分化，而受体CCR2+单核细胞的缺失能明显缓解缺乏IL-33心脏移植的慢性排斥反应，因此，mono-DC和mono-M在术后早期（POD3）移植物内的炎性分化是导致慢性排斥反应的主要原因；3）内源性IL-33以及含全长内源性IL-33的细胞外基质囊泡（IL-33+MBV）通过调控mono-DC和mono-M的细胞代谢方式，促进脂肪酸的摄取，增强细胞的氧化磷酸化代谢途径，下调mono-DC（MHC-II+和CD11c+）和mono-M (iNOS+、Ly6c+)表面炎性标志物的表达，限制mono-DC和mono-M早期（POD3）在移植物内的浸润及炎性分化，抑制心脏移植慢性排斥反应，延长移植物的生存期。. 本项目为IL-33和IL-33+MBV作为新型免疫抑制剂的研发和慢性排斥反应的防治提供了新的理论基础和潜在的干预靶点，具有重要的临床应用价值和科学意义。