Tau-PP2A-Src复合体对NMDA受体的异常调控在阿尔茨海默病发生中的作用

NMDA receptor plays a key role in learning and memory. In Alzheimer Disease brains, the expression and activity of NMDA-NR2A subunit is significantly decreased, the underlying mechanisms remain unclarified. Src is the key protein kinase in regulating NR2A expression and activity. Our previous study showed that membrane associated tau protein formed a complex with Src through protein phosphatase 2A(PP2A);the dynamic change of tau,PP2A and Src correlated tightly with tau phosphorylation,PP2A activity and NR2A expression. Based on these findings, this project will aim at disclosing the regulation mechanisms of membrane associated Tau-PP2A-Src complex on NR2A receptor expression and activity, and the role of dysregulation of this signaling pathway in AD pathogenesis. Furthermore, we will identify the key sites that mediate Src and PP2A interaction in the protein complex, and then synthesize specific blocking peptide to prevent the abnormal interaction of PP2A and Src, to achieve triple therapeutic effects (stabilization of membrane associated Tau-PP2A-Src complex interaction with NR2A so such to improve NMDA receptor function, prevention of PP2A inactivation, and amelioration of tau hyperphosphorylation).This study will disclose new clues of AD pathogenesis, and provide new pharmacologic target for AD therapy.

NMDA受体在学习记忆中起关键作用，在阿尔茨海默病（AD）人脑中，NMDA-NR2A受体亚基表达和活性显著下降，其内在机制不明；Src是调节NR2A亚基活性和表达的关键蛋白激酶。本项目前期研究发现：近膜tau蛋白通过蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)与Src形成复合体，tau、PP2A和Src的动态变化与tau的磷酸化、PP2A的活性及NR2A的表达密切相关。在此基础上，本项目拟从AD患者/转基因动物，培养神经元和分子水平系统研究Tau-PP2A-Src复合体对NR2A受体的调节，以及其调节异常在AD发病中的作用，进一步通过确定Src与PP2A作用的关键位点，合成封闭肽特异性干预PP2A-Src的异常调节，稳定Tau-PP2A-Src近膜复合体与NR2A受体的结合，达到改善NMDA受体功能，抑制PP2A失活和防止tau过度磷酸化三重效应，从而为AD治疗提供新的理论基础和分子靶标。

NMDA受体功能异常和毒性作用在阿尔茨海默病（AD）发生中起重要作用, tau蛋白是AD脑内特征性病变神经元纤维缠结的主要成分，其除了微管相关蛋白以外的其它生理功能和在AD发病中的病理作用机制尚待进一步揭示。本研究探讨了tau蛋白与NMDA受体相互调控机制及其异常在AD发生中的作用，主要研究内容如下：1. 探讨突触外NMDA受体对tau蛋白表达、翻译后修饰、分布以及功能的影响及在AD发生中的作用；2. 探讨神经元内tau与蛋白激酶ERK，酪氨酸蛋白激酶Src的相互调控及机制；3. 探讨tau蛋白在NMDA受体毒性中的介导机制。主要研究结果如下：1.Src通过对PP2A的Y307位点的磷酸化修饰调节下调PP2A的活性，从而导致tau蛋白发生过度磷酸化。2.Tau蛋白通过介导PP2A对ERK的去磷酸化促进突触外NMDA受体导致的神经元退变和死亡。3.Tau蛋白通过介导铁死亡促进缺血性神经元损伤。研究结果为揭示tau蛋白毒性作用的机制以及其与NMDA受体相互作用促进神经元退变死亡的机制提供了新的资料。