精神分裂症患者和遗传高危人群皮质边缘系统神经环路的易感性和保护性的研究

The onset and development of schizophrenia (SZ) is related with the interaction between neural and molecular genetic features for vulnerability and resilience on the neurodevelopment of the cortico-limbic neural system. As of yet, neuropathophysiological mechanisms underlying schizophrenia remain unknown. The lifetime risk to SZ in genetic high risk for SZ (GHR-SZ, offspring of one parent with SZ) is much higher than the general population; however, the evidence of normalizing the early abnormalities in their late time and the majority of this population will not develop the disorder in their lifetime, suggests that the GHR-SZ study could detect genetic vulnerability as well as resilient features. The study of medicated naïve first episode schizophrenia (FE-SZ) and GHR-SZ provides a unique opportunity to address the important questions on identifying important features of vulnerability and resilience to SZ and how they interplay. In this proposed study, we will apply multimodality neuroimaging to examine the distinct patterns in structural and functional connectivity in the cortico-limbic neural system in a unique population including medication naïve FE-SZ, GHR-SZ and healthy control participants. We will also explore effects of genetic variations on this neural system in order to elucidate the genetic mechanism of neural system alterations in the disorder. The proposed work could make important contributions to the understanding of neuropathophysiology of SZ neurodevelopment and identifying neural and molecular genetic features for vulnerability and resilience in SZ, and ultimately benefit the early protection, diagnosis and treatment.

精神分裂症的发生、发展可能涉及皮质边缘系统神经发育的易感因素与保护因素的交互作用，但其病理生理机制不清。精神分裂症患者的子女（遗传高危人群）的精神分裂症患病率远高于普通人群，但部分患者子女由于遗传易感性所致早年脑发育异常可随着脑发育而正常化，提示高危人群虽然具有遗传易感因素，同时还可能携带保护因素，以抵抗其遗传易感性所致的脑损害。因此进行首发未用药精神分裂症患者和遗传高危人群的比较研究将为识别精神分裂症的易感因素和保护因素以及它们的相互作用机制提供重要手段。本项目拟在前期工作的基础上，应用多模态磁共振影像学和分子遗传学的研究手段，对首发未用药精神分裂症和遗传高危人群的皮质边缘系统神经环路进行比较研究，探讨其与易感基因多态性的相关性，试图揭示精神分裂症发病的皮质边缘系统神经环路的病理生理机制以及保护性生物学机制，最终为精神分裂症的早期诊断和有效治疗提供可靠的依据。

精神分裂症的发生、发展可能涉及皮质边缘系统神经发育的易感因素与保护因素的交互作用，但其病理生理机制不清。精神分裂症患者的子女（遗传高危人群）同时具有遗传易感因素和保护因素。本项目在前期工作的基础上，应用多模态磁共振影像学和分子遗传学的研究手段，采用体素的图论方法比较首发未用药精神分裂症患者和遗传高危人群的皮质边缘系统神经环路的功能及结构网络，发现了两组人群存在相同的功能改变脑区、功能连接异常脑区以及结构连接（脑白质完整性）异常脑区，包括左侧壳核、左侧眶额皮层、左侧脑岛、左侧尾状核和右侧眶额皮层的局部一致性异常，右侧海马旁回、左侧梭状回、右侧额中回的海马功能连接异常，胼胝体、前扣带、钩束的白质完整性下降，并发现了两组人群分别存在的特异性改变的脑区，包括右侧枕下回/右侧枕中回/右侧颞中回/右侧颞下回、左侧额中回、上纵束、穹隆等。这种大脑功能及结构上分离和整合平衡的破坏，提示初级皮层的分离和前额叶的整合在 SZ 易感性和保护性的动态变化，可能是 SZ 的疾病标志物。此外影像及易感基因交互作用研究中，发现NRGN基因rs12807809 TT基因型影响海马的功能及海马与其他结构功能上的联系，NRG1基因rs3924999基因型影响精神分裂症患者的白质功能和中枢神经系统的髓鞘形成，从而在精神分裂症的病理生理机制中发挥作用。本课题组在此些成果基础上创建了基于多模态影像学标志的精神分裂症诊断系统，对精神分裂症患者进行辅助诊断、疗效评估和预测以及高危人群的发病预警监测。相关成果发表在SZ Bulletin，Neuroimage等高水平学术期刊中。此外该成果已在全国 15 家单位和 1000 余名患者中应用，并获得省级科学技术进步一等奖。