卵巢癌产生的IgG在维持卵巢癌干细胞生物学行为中的作用及其机制研究

It has been proved that Immunoglobulins can also be expressed and secreted by non B cells, and the functional researches about non B-IgG suggest it is highly implicated in cancer development and invasion. The applicant has firstly confirmed that the tumor cells with a high expression of non B-IgG display the characteristics of cancer stem/progenitor cells. RNA sequencing data obtained by silencing non B-IgG indicates non B-IgG may be involved in Wnt/β-catenin signaling mediated cancer development, which was not reported till now. This study is mainly to explore the relationship of non B-IgG expression level and the prognosis of ovarian cancer, and the effects of non B-IgG on cancer stem cells. The study will be conducted from clinical, functional and mechanical aspects. We will try to illustrate the crosstalk of non B-IgG and the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer. We will provide not only a new way for cancer stem cell research, but also a potential therapeutic target for ovarian cancer.

现已证实非B细胞也可以表达和分泌免疫球蛋白（Ig），对其功能研究提示非B细胞来源的IgG（non B-IgG）与癌症的发生和转移紧密相关。申请人首次证实高表达non B-IgG的肿瘤细胞具有肿瘤干/祖细胞特征，敲低Non B-IgG的RNA-seq结果提示non B-IgG可能通过Wnt/β-catenin信号通路调控肿瘤细胞功能，且目前没有对于卵巢癌中non B-IgG介导Wnt通路的相关报导。本课题将从临床-功能-机制三个层次探讨non B-IgG表达水平与卵巢癌预后的关系、阐明non B-IgG对肿瘤干细胞功能的影响、并进一步探索non B-IgG与Wnt/β-catenin信号通路的相互作用。本课题的实施不但能为肿瘤干细胞的研究提供新的思路和新的标志分子，也有望为卵巢癌的提供一个潜在的治疗靶点。

卵巢癌发源于卵巢上皮，其复发率高且常耐药，死亡率一直居高不下。卵巢癌是一种多基因复杂性疾病，目前对其发生及转移机理知之甚少，因此研究卵巢癌的发生、转移和耐药的机制，寻找其新的治疗靶点，将极大地推动卵巢癌的临床防治。而能促进肿瘤细胞的生长和生存、肿瘤分化相关、并且与肿瘤转移相关“肿瘤来源的non B-IgG”很有希望成为这个治疗靶点。.在本项目的实施中，我们首先利用针对non B-IgG的单抗RP215，统计分析卵巢肿瘤组织表达non B-IgG的水平与其病理分型的关系、并分析其表达水平与上皮性卵巢癌恶性程度和生存期的关系，结果显示non B-IgG主要表达于上皮来源卵巢肿瘤，并且其阳性强度和恶性度呈正相关且有望作为上皮性卵巢癌不良预后的标志分子；在细胞水平和动物水平对non B-IgG的功能研究结果表明，non B-IgG对于维持肿瘤细胞的生长和生存至关重要。不论是敲减non B-IgG基因的表达、还是降低它的蛋白水平，都能有效抑制肿瘤的生长和生存，这说明non B-IgG是一个非常有潜力的卵巢癌治疗靶点；对于机制的研究则表明，non B-IgG在卵巢癌中是通过调控Wnt/β-catenin信号通路来起作用的。.本项目的实施不仅找到了一个卵巢癌的不良预后指标和治疗的潜在靶点，也使得non B-IgG的研究领域更为扩大和深化。为卵巢癌治疗的新靶点的发现和治疗策略的制定提供了有力支持，对于提高卵巢癌的临床防治水平具有重要的科学意义。