IK6相关急性髓系白血病的生物学特征及其分子机制

The success or failure of AML treatment largely depends on the genotype of the patient-specific, therefore, found the AML new subtypes with the common molecular features, clear the key genes and provide a theoretical basis for targeted therapy of AML has become an urgent task. The preliminary study found that: 23% of adult AML patients expressed IK6 mRNA in China and its expression was closely related with the FAB subtypes. The AML patients with IK6 expression were easy to merge the MLL gene abnormalities, and were the low survival rate. There were the high levels of IRF2 expression both in IK6 over-expression AML cell lines and in AML patients with IK6 expression. These results strongly suggest that IRF2 played a key role in the progression of AML with IK6. These phenomena are not reported at home and abroad. To this end, the project intends to further expand the sample size, analysis the biological characteristics in AML patients with IK6 expression. With stable expression of human leukemia AML cell lines and human immune defect mouse leukemia model platform, clear the effects and mechanisms of maintaining IK6 AML process. The AML with IK6 expression is a new subtype indicating a poor prognosis and the exploration for its biological characteristics and molecular mechanisms are original.

AML治疗成功与否很大程度上取决于患者特异性的基因型，因此，发现具有共同分子特征的AML新亚型，明确其维持白血病进程的关键功能基因，为AML靶向性治疗提供理论依据就成为了一项迫切任务。前期研究发现：中国成人AML IK6的表达率高达23%，其表达与FAB亚型密切相关；IK6表达的AML具有易合并MLL基因异常及总生存率低的特点。基因芯片筛选发现，转染IK6后AML 细胞系IRF2的表达显著增高，IK6表达AML患者亦存在IRF2高表达。强烈提示IRF2在IK6相关AML进展中发挥了关键作用。为此，本项目拟进一步扩大样本量，分析IK6相关AML的生物学特征；借助稳定过表达IK6的人AML细胞株及白血病人源化免疫缺陷小鼠白血病模型平台，明确IRF2在维持IK6相关AML进程的作用及机制。本项目所提出IK6相关AML是一个提示预后不良的新亚型，对其生物学特征及分子机制的探索具有原创性。

长期以来，如何进一步提高AML疗效、降低病死率、延长生存期及防止复发一直是个棘手问题。AML具有显著的异质性，其治疗成功与否很大程度上取决于患者特异性的基因型，基因突变、基因表达异常和其他分子改变可以影响 AML 细胞的关键功能，从而对治疗反应及疾病转归产生巨大影响。因此，发现具有共同分子特征的AML新亚型，明确其维持白血病进程的关键功能基因，为AML靶向性治疗提供理论依据就成为了一项迫切任务。. 本项目的主要研究内容及结果如下：1、采用回顾性与前瞻性、随机性队列研究相结合的方法，进一步扩大样本量，发现中国成人AML IK6的表达率约为9.7%，其表达与FAB亚型密切相关；IK6表达的AML易合并MLL基因异常，具有总生存率低、无复发生存期及无事件生存期短的特点。2、前期基因芯片筛选发现，转染IK6后AML 细胞系IRF2的表达显著增高，IK6表达AML患者亦存在IRF2高表达。强烈提示IRF2在IK6相关AML进展中发挥了关键作用。本项目进一步通过构建携带人IK6基因的慢病毒表达载体 PGC-FU-IKZF1及干扰 IRF2基因表达的shRNA慢病毒载体，在细胞系水平明确了靶向 IRF2 基因表达可抑制IK6 相关AML白血病细胞的生长，阐明了IRF2 在维持IK6 相关AML 白血病进程中的作用及其机制。. 在项目执行期间，研究经费使用合理，除完成了既定目标外还充实了研究内容，结果提示IK6相关的AML是一个提示预后不良的新亚型，对其生物学特征及分子机制的探索具有原创性。目前研究结果正在投稿中，中文2篇，1篇已经接收，1篇修回；SCI收录论文1篇，投稿杂志为Clinical Cancer Research，另外一篇外文正在撰写中。