基于胰腺星状细胞调控的金纳米药物体系的设计与联合抗肿瘤研究

Pancreatic stellate cells (PSCs), which are predominant components of the pancreatic cancer microenvironment, contribute to the severe fibrosis and the abundant desmoplasia, and are believed to be deeply involved in the cancer occurrence, progression, metastasis and resistance to chemo- and radiotherapy through interacting with the cancer cells. PSCs are emerging as potential therapeutic target and source of early diagnostic markers for pancreatic cancer. Through the integration of nanotechnology and pancreatic cancer microenvironment control, this project aims to establish a series of gold nanocomposites which can achieve PSCs targeting and activity inhibition, response to near infrared laser and the microenvironment, multi-mode combination therapy, ultimately inhibiting tumor growth and metastasis. Using the PSC-specific biomarkers, we will explore new technique on the early diagnosis of pancreatic cancer with the guidance of multi-mode imaging of the gold nanocomposites. A new approach to overcome drug resistance of pancreatic cancer may be discovered through breaking the barrier of drug delivery by combining PSC inhibition with photothermal effect of gold nanocomposites. This study will provide paradigm to the drug development of functional integration nanocomposites and open a new avenue for solving bottlenecks in pancreatic cancer theranostic.

胰腺星状细胞（PSC）是胰腺肿瘤微环境的重要成分，通过塑造高度纤维化的物理屏障阻碍药物作用于肿瘤内部，同时通过分子调控广泛介导胰腺癌的发生、浸润、转移和耐药，是胰腺癌治疗的潜在靶标与早期诊断标志物的重要来源。本项目拟将纳米技术与肿瘤微环境调控有机结合，以活化的PSC和胰腺癌细胞为双重治疗靶点，合理设计并构建靶向PSC的系列金纳米载体，在抑制PSC的同时，进行多种抗癌药物对胰腺肿瘤的高效输运、以及近红外激光和微环境响应的可控释放，通过多模式联合治疗抑制胰腺癌的生长和转移；以基于金纳米光学特性的多模式成像为指导，结合PSC独特的生物标志物，探索胰腺癌早期诊断的新技术；通过对PSC的有效调控结合金纳米光热特性，突破抗胰腺癌药物输运瓶颈，探索多角度克服胰腺癌耐药性的新途径。本研究有望为开发功能集成的诊疗一体化纳米药物体系提供理论指导和实验依据，并为攻克胰腺癌的早期诊断与耐药难题提供新的科研思路。

高度纤维化和乏血供的微环境严重阻碍药物作用于肿瘤内部，是胰腺癌临床治疗的长期难题。活化的胰腺星状细胞（PSC）主导塑造过度基质增生的胰腺癌微环境，同时通过分子调控广泛介导胰腺癌的发生、浸润、转移和耐药，是胰腺癌微环境的重要成分和效应细胞。本项目以活化的PSC为胰腺癌微环境的核心调控靶点，设计构建了一系列具有胰腺肿瘤微环境以及近红外光响应性、结构和性能高度可控的多功能金纳米药物体系；采用多靶点、高靶向、多模式综合诊疗的新策略，诱导胰腺星状细胞静息，促进胰腺肿瘤微环境重返平衡状态，突破抗癌药物瘤内输运瓶颈，有效抑制胰腺肿瘤快速生长；利用金纳米光热效应调控胰腺癌微环境血管，实现了药物对胰腺癌细胞的级联靶向增强，显著提高胰腺癌化疗敏感性；模块化设计肿瘤靶向的吲哚胺2，3-双加氧酶纳米抑制剂，通过联合治疗方案，大大增强免疫检查点抑制剂的胰腺癌免疫治疗效果；针对胰腺癌的临床诊疗需求，发展了功能可灵活拓展的金纳米成像诊疗平台，实现功能成像和解剖学成像引导的胰腺癌治疗；同时深入探索了不同纳米策略协同增效的内在机制，为深入开展胰腺癌纳米医学研究提供了基础。作为对项目研究内容的完善与发展，项目组成员还针对其他与胰腺癌具有类似基质纤维化微环境特征的肿瘤（如肝癌、乳腺癌等）进行了纳米治疗的积极探索；在发展金纳米药物体系的基础上，针对基质丰富肿瘤的病理特征，构筑了基于聚合物、多肽及细胞膜的多种纳米药物体系；为拓展本项目纳米药物体系的设计及治疗范围进行了有益的尝试。本研究为以胰腺癌为代表的一类基质过度增生肿瘤的治疗开拓了新的科研思路，并为研发功能集成的纳米药物体系提供了实验依据。