金纳米粒调控的新型细胞内递药系统用于人参皂苷和紫杉醇联合抗肿瘤研究

Cancer is one of the primary diseases threatening human life. Using chemotherapy often results damage to normal tissues, besides, multidrug resistance (MDR) of cancer cells seriously reduces the efficacy of many chemotherapy agents, standing an obstacle in the cancer fields. Nanoparticles enjoy enhanced improvement in cancer treatment and recently, a novel inorganic nanoparticles - gold nanoparticles (AuNPs) has attracted attention because of their high tissue permeability, high colloidal stability, and small size. Drugs can be easily grafted onto AuNPs via physical adsorption, ionic bonding, and covalent bonding. In this study, we developed drug-AuNPs nanoconjugateds by grafting two cotherapy drugs to the surface of AuNPs, which will be further loaded on to folic acid-modified liposomes. This DDS possesses its advantages of intracellular drug delivery for two antitumor drugs and play their synergistic treatment, thus to overcome the MDR problem, besides, light can be used as an external stimulus to release a drug from AuNPs and avoids the irregular drug release in physiological conditions. Based on these features, this vehicle provides an efficient and safe way to deliver drugs to drug -resistant tumor cells and serves as a novel DDS in the pharmaceutical field.

癌症是威胁人类健康的重要疾病，现有的抗肿瘤药物选择性差，不良反应大，很多肿瘤细胞存在多药耐药的特点，极大地影响了抗肿瘤药物的疗效。本项目拟以金纳米粒作为药物的载体，选择可以发挥协同作用的两种中药抗肿瘤活性单体紫杉醇和人参皂苷Rh2与金纳米粒形成稳定的复合物，再将复合物载于脂质体中，形成包载了药物-金纳米粒复合物的脂质体（Drug-GNPs complex in liposomes）给药系统。该系统结合了金纳米粒与脂质体各自的优点，具有载药量大、载药种类多、比单一金纳米粒或脂质体具有对细胞更强的亲和性，更容易实现细胞内药物的高浓度递送，有望克服肿瘤的多药耐药性，提高抗肿瘤药物的抑瘤效果。此外，利用金纳米粒受到光照后产热的特点还可以随时调控药物的释放,减少了药物提前释放对正常身体组织的伤害。该递药系统可以为抗肿瘤药物提供一种低毒高效的治疗手段。其构建模式及相关研究国内外均未见报道。

癌症是威胁人类健康的重要疾病，现有的抗肿瘤药物选择性差，不良反应大，很多肿瘤细胞存在多药耐药的特点，极大地影响了抗肿瘤药物的疗效。本项目拟以金纳米粒作为药物的载体，选择可以发挥协同作用的两种中药抗肿瘤活性单体紫杉醇和人参皂苷Rh2与金纳米粒形成稳定的复合物，再将复合物载于纳米载体中，形成杂化纳米给药系统。.首先，为了研究载进纳米粒-药物复合物的脂质体的抗肿瘤效能，本项目首先构建了载硫酸长春新碱-金纳米粒复合物的脂质体，进行表征分析及体外释药特性研究；在细胞水平及整体动物水平，对其实现细胞内递送药物以及结合光热疗法的抗肿瘤效果进行了评价。体外释放结果表明该给药系统可实现光控条件下释药。此外，体外Hela细胞摄取研究，结果表明摄取行为存在时间与剂量依赖性；且紫外灯照射激发促进了摄取。因此，结合光热疗法，载金纳米药物复合物的脂质体比单一金纳米粒或仅载药脂质体对细胞具有更强的亲和性，更容易实现细胞内药物的高浓度递送，提高抗肿瘤药物的抑瘤效果。体外药效学研究通过MTT试验、细胞流式仪检测凋亡细胞量验证了该释药系统结合光热疗法对肿瘤细胞的增值抑制作用；该载体可促进细胞凋亡，且紫外激发增强其促凋亡效果。通过荷瘤裸鼠进行了体内药效学研究，综合对荷瘤裸鼠体重变化、肿瘤体积及抑瘤率实验结果，制剂结合光热疗法的治疗效果显著优于非光控组和原料药组，且无明显的毒副作用，为进一步研究奠定实验基础。.在前期研究基础上，将药物与金纳米粒结合，分别制备紫杉醇-金纳米粒轭合物与20(S)-人参皂苷Rh2-金纳米粒复合物，然后将两者共同载入纳米结构脂质载体中，并对纳米结构脂质载体进行表面修饰，构建新型纳米载体。对其进行体外性质表征，考察对人乳腺癌细胞MCF-7细胞、MCF-7/ADR细胞和MB-MDA-231细胞的增殖抑制作用，从细胞水平评价了制剂的抗肿瘤活性、复合载体的协同抑制作用以及逆转多药耐药、光热、主动靶向协同治疗效果。.本项目的研究结果为推动中药制剂的现代化，并为解决抗肿瘤药物目前在治疗中的缺陷（如毒性大、多药耐药等）、提高抗肿瘤药物的临床疗效提供一种新的方法。