血管内皮细胞在阿尔兹海默病中的改变及其潜在应用

Alzheimer’s disease is characterized by the progressive loss of the function of neurons. The conventional neurocentric view directed most therapeutic efforts for Alzheimer’s disease at stopping Aβ production, Aβ oligomerization or enhancing its clearance from the brain in order to stop neurodegeneration. The contribution of the vascular system which tightly interwoven with the nervous system was neglected for very long time. Recent findings indicated that the blood vessels are not just silent bystanders, but actively control neighboring cells function by secreting different cytokines–which was termed as “angiocrine”. For instance, endothelial cells promote neuron survival by secreting brain-derived neurotrophic factor (BDNF). However, the contribution of dysregulated endothelial cell to the progression of Alzheimer’s disease hasn’t been fully explored. This study aimed at understanding the changes of intracellular signaling pathways and the alteration of angiocrine factors of brain endothelial cells during the progression of Alzheimer’s disease. Further efforts will be made at exploring the potential of vascular manipulation as a novel strategy for the treatment of Alzheimer’s disease.

阿尔兹海默病是以渐进性的神经细胞死亡导致记忆和认知障碍为特征的神经退行性疾病。目前对于此病的研究主要集中于通过抑制β-淀粉样多肽（Aβ）的产生，寡聚形成、或促进其从大脑中清除为手段来保护神经元以达到干预阿尔兹海默病进展。但至今为止在临床治疗方面仍未取得重大突破。近来，随着血管网络对于神经系统功能的影响逐渐被重视，尤其是最新的研究发现，血管内皮细胞除了担负运输氧气和营养物质的功能之外，可通过分泌不同的细胞因子，调控其周围细胞的行为。这一方式被命名为血管内皮细胞分泌（angiocrine）。但是血管内皮细胞的这一功能在阿尔兹海默病中的作用目前尚未被研究。.本研究将通过利用质谱分析及深度测序技术来研究在阿尔兹海默病发病过程中，血管内皮细胞的信号通路与血管分泌因子有何改变？同时，我们将进一步探讨，通过利用药物改善内皮细胞功能，促进其分泌更多神经保护性因子，以达到干预阿尔兹海默病的可行性。

血管内皮细胞的健康状态不仅决定血管的功能，也影响着所在器官的功能。在阿尔滋海默病中，神经细胞死亡和功能的异常，不仅受到淀粉样蛋白的毒性作用直接导致细胞死亡，也会受到临近血管的功能影响导致营养供给不足，最终导致神经细胞功能的异常。因此解析AD过程中血管内皮细胞的病例改变十分重要。我们的研究发现AD过程中，血管内皮细胞线粒体氧化呼吸链的基因的表达显著减少，因此导致线粒体功能的降低，这会导致一系列的内皮细胞应激反应，发生代偿性的转运分子的增高。同时对于机体内内皮细胞损伤后进行修复的细胞来源进行了深入的鉴定，发现大多数情况下血管内壁的修复依赖于残留的血管内皮细胞。但当血管内皮细胞收到强烈损伤时比如辐射导致原有的内皮细胞的增殖收到抑制时，则需要动员骨髓来源的内皮细胞进行修复。 本课题中部分研究成果已经发表于国际知名期刊Journal of Experimental Medicine，获得了领域内的极大关注。为后续临床上治疗血管损伤应该采用哪一种策略打下了实验基础。