基于代谢组学研究五行音乐治疗脑卒中后抑郁的作用机制

Although the pathogenesis of post-stroke depression (PSD) is still unclear, multiple aspects, like neurotrophic factors, neurotransmitters, endocrine and inflammatory responses, are believed to be involved. At present, the therapeutic methods for PSD have various disadvantages during treatment. Our previous studies have proved that five-element music can effectively improve the depression severity and quality of life (QOL), and promote the recovery of neurological function of PSD patients. However, the previous studied have been conducted from one single aspect without comprehensively disclosing the pathogenesis of PSD and the action mechanisms of various therapeutic methods. Therefore, this study, based on the holistic concept of traditional Chinese medicine (TCM), applied metabonomics technology to systematically explain the biological mechanism of five-element music in the treatment of PSD. This study planned to conduct the works as follows: (1) to establish PSD animal models and study the metabolic process and network of PSD body disorder using metabonomics technology, so as to seek PSD specific micro-molecular biological markers and integrally represent the pathological changes of PSD; (2) to study the biological target groups and the involved metabolic pathways and network of five-element music in regulating PSD on the basis of PSD models, so as to integrally represent the diversified efficacy of five-element music; (3) to reveal the biological mechanism of five-element music in regulating PSD by means of molecular biology combing with the primary results of metabonomics. This study was implemented to provide scientific basis for TCM five-element music in the treatment of PSD.

脑卒中后抑郁（PSD）的发病机制尚不明确，涉及神经营养因子、神经递质、内分泌、炎性反应等多个方面，目前的治疗手段存在各种弊端。本课题前期研究已证实五行音乐疗法可改善PSD患者的抑郁程度、生活质量，有助于神经功能恢复。以往的研究仅从某一方面开展，未能全面揭示PSD的发病机制及各疗法的作用机制，本研究基于中医整体观，采用代谢组学技术，系统地阐明五行音乐治疗PSD的生物学机制。拟开展如下工作：（1）建立PSD动物模型，应 用代谢组学技术，研究PSD机体紊乱的代谢过程及代谢网络，寻找PSD特异性小分子生物标记物，整体表征PSD病理变化；（2）在PSD模型基础上，研究五行音乐疗法调节PSD的生物靶标群、受影响代谢通路及代谢网络，整体表征五行音乐多元化疗效；（3）结合代谢组学主要结果，应用分子生物学方法揭示五行音乐调节PSD的生物学机制。通过本项目的实施，为中医五行音乐治疗PSD提供科学依据。

五行音乐对卒中后抑郁的康复有重要作用，已被应用于临床并取得满意疗效，但其机制不明确，缺乏深入的理论探索及实验研究，限制了本疗法的应用推广。本研究在五行音乐及卒中后抑郁的理论研究中，对如何选择五行音乐曲目调式进行了分析探索，从经络学理论说角度探寻了五音的作用机制及PSD的发病机制，提出PSD的发病与多条经脉相关，PSD在发病过程中以足厥阴肝经病变为主，涉及督脉、足少阳胆经、手少阴心经和足少阴肾经等多条经脉。PSD发病机制与经络密切相关，但目前对PSD的经络研究相对较少，经络理论能够指导临床治疗取穴。通过文献研究，探讨音乐疗法其在不同领域中的应用现状和前景，寻找音乐疗法的发展规律。通过对五行音乐治疗PSD进行Meta分析，发现五行音乐在治疗PSD患者的临床有效性和降低抑郁症状方面优于单纯使用抗抑郁药，在一定程度上能降低对患者神经功能的缺损程度和抑郁程度。分析了子午流注在辨时施乐及经络腧穴中的应用、五音与子午流注的关系以及子午流注择时施乐方法，为因时施乐提供理论基础。实验研究发现，五行音乐可改善大鼠行为学变化，增加PSD大鼠模型CaMKⅡ蛋白表达，减少血清细胞因子IL-10的含量，从而可改善脑卒中后抑郁的症状。五行音乐可增加大鼠血清5-HT、NE含量，降低PSD大鼠海马PDE4D表达，音乐与针刺联合应用效果优于单纯应用五行音乐。五行音乐通过降低海马PDE4D表达可能是其治疗PSD的作用机制之一。脑卒中可促使HPA轴功能亢进，导致促肾上腺皮质素释放激素分泌增加，抑制HPA轴负反馈通路，从而使HPA轴的活性异常增加，结果损害海马区神经元，最终导致抑郁症的发生。五行音乐可调节HPA轴功能，降低其活性，以达到治疗PSD的作用。代谢组学研究中，进行了代谢轮廓分析，差异代谢物及代谢通路分析，发现研究模型稳定可靠，寻找到标志性差异代谢物及相关代谢通路，为五行音乐治疗PSD提供科学依据，并为五行音乐的推广应用奠定基础。