腺苷A1激动剂的受体保留时间和脂肪细胞脂解活性的相关性研究

Elevated circulating free fatty acid (FFA) level is closely linked to the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Adenosine A1 receptor agonists can inhibit the lipolysis process in adipocytes and modulate the level of FFA in plasma, hence representing a potential target for the development of anti-lipolytic agents. Recently, drug-target residence time (RT) is receiving increasing attention. Previous results from our lab and others indicated that an endured drug-target interaction might produce higher functional efficacy, while a transient drug-target interaction might induce lower efficacy. In this project we will set up a novel, whole-cell based assay, enabling fast and high-throughput kinetic measurements, to obtain physiologically relevant drug-target binding kinetics. After this, a correlation study will be performed regarding the RT of adenosine A1 receptor agonists and the lipolytic activity in adipocytes, the result of which may provide new rationales for the development of novel anti-lipolytic agents for the treatment of T2DM.

血清中游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）水平的异常升高，与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的发生、发展密切相关。腺苷A1受体激动剂可以对脂肪细胞中脂解过程产生抑制，从而调控血清中FFA水平。因此，可以将其作为潜在的脂解抑制剂展开深入研究。近期，药物-受体保留时间（Drug-target residence time，RT）逐渐受到关注。申请者及国内外同行的前期研究表明，药物与靶点长时间结合，可能产生较高的功效。相比之下，药物与靶点短时间结合，可能产生较低的功效。据此，申请者拟在全细胞上进一步建立快速、高通量的检测方法，以获得更加接近于生理条件下的RT，并在此基础上，验证A1受体激动剂的RT与脂解活性强度的相关性，为设计新型脂解抑制剂提供新的依据，为T2DM防治药物的研发提供的新思路。

A1R受体在调控脂肪细胞的脂解过程中，担任着重要的角色。A1R的激活可以通过抑制cAMP通路，产生抗脂解作用，从而降低脂肪细胞中FFA的产生和分泌。测定药物-受体结合的RT，可以从新颖的角度分析激动剂与A1R结合后产生药效的强弱。在本研究中，我们在脂肪细胞上，建立和优化了全细胞分子动力学评价方法，同时建立了基于G蛋白偶联受体激动剂的双相结合过程的数学模型，以获得更加接近于生理条件下的、不同的A1R激动剂的RT，进而观察不同RT对脂肪细胞中cAMP含量变化的影响，分析脂肪细胞分解TG转化为FFA和细胞分泌FFA的变化。本研究进一步揭示了A1R激动剂对脂肪细胞脂解活性的影响。该项目的研究结果，可以为设计与合成不同类型的脂解抑制剂提供新的依据，从而为控制和缓解T2DM的发生和发展提供新的思路。