Clec11a/Osteolectin促进成骨分化的机制与临床应用研究

Osteoporosis is a common skeletal degenerative disease in postmenopausal women and senior people. Most of the treatments for osteoporosis are anti-resorptive drugs, while the only FDA-approved drug that treats osteoporosis by promoting bone formation is the parathyroid hormone peptide (Teriparatide). Since Teriparatide has a high risk of causing osteosarcoma and cannot be used for patients with hyperparathyroidism and hypercalcemia, the discovery of novel growth factors that prevent or treat osteoporosis by promoting bone formation would be of great social and economical significance. The applicant’s previous study identified a novel osteogenic factor Clec11a/Osteolectin that prevents and reserves osteoporosis by promoting osteogenic differentiation, although the underlying molecular mechanisms remained elusive. In this proposal, we aim to further study the osteogenic mechanisms of Clec11a/Osteolectin at the molecular, cellular, animal and clinical level, so that it could be translated into a new anti-osteoporosis drug or diagnostic marker for bone diseases.

骨质疏松是常见的骨骼退行性疾病，尤其在绝经后妇女和老年人中高发。目前绝大多数治疗骨质疏松的药物主要抑制骨吸收，而通过促进骨生长来治疗骨质疏松的药物却只有甲状旁腺激素短肽（Teriparatide）这一种获批上市。Teriparatide具有诱发骨肉瘤的风险，而且在高甲状旁腺激素和高血钙病人中无法使用。因此，新颖骨骼生长因子的发现将会大大推动骨质疏松的预防和治疗从而产生巨大经济效益。申请人的前期研究在骨髓微环境中发现了一个新颖骨骼生长因子Clec11a /Osteolectin，并在小鼠模型中证明其能够预防并治疗骨质疏松，然而其分子机制尚不清楚。在本项研究中，我们计划系统的在分子、细胞、动物和临床层面上研究Clec11a/Osteolectin促进成骨分化的作用机制，从而为将其转化成新一代治疗骨质疏松药物或者骨科疾病诊断标志物奠定坚实的理论基础。

随着中国逐步进入老年社会，骨质疏松和骨折的高发带来了沉重的经济与医疗压力。目前骨质疏松的治疗主要依靠抑制骨吸收，而促进骨生长的药物极为稀缺。我们的前期研究发现，骨骼生长因子Osteolectin（Oln）能够通过促进骨生长来预防并治疗骨质疏松，然而具体分子机制尚不明确。在本项研究中，我们发现Oln能够与成纤维细胞激活蛋白（Fap）相互作用并抑制其丝氨酸蛋白酶活性。利用遗传学敲除Fap能够显著提高老年小鼠骨量，通过药理学抑制Fap活性也能促进骨量，并显著缓解卵巢切除小鼠的骨质疏松表型。机制研究表明，抑制Fap活性既可以激活Wnt信号通路促进成骨细胞分化，也可以抑制NF-kB信号通路阻碍破骨细胞分化，从而达到同时促进骨生长和抑制骨吸收的效果。此外，我们还通过斑马鱼脊椎矿化实验证明了Oln和Fap的功能保守性，并进一步明确了Oln可以通过抑制Fap来促进骨骼矿化。总而言之，我们发现Fap是一个保守的成骨抑制因子，并有可能成为一种新颖的抗骨质疏松药物靶点。在本项目的资助下，项目负责人以唯一或最后通讯作者身份在Cell Reports、Cell Research和EMBO Journal杂志发表研究论文3篇，受邀撰写综述1篇。项目研究成果被Nature Reviews Endocrinology和F1000推荐，授权发明专利1项，2020年获得国家自然科学基金委面上项目1项。