二氢雷公藤红素在硼替佐米耐药骨髓瘤中的效应和机制研究

Bortezomib (BTZ) is one of the first-line chemotherapeutic agents for multiple myeloma (MM), however, primary or acquired resistance to BTZ is a major contributor to the failure of this chemotherapy and MM relapse. Developing drug that can overcome BTZ resistance is of great significance for improving and prolonging the survival of MM patients. Dihydrocelastrol (DHCE) is a new compound independently synthesized by our team through structural optimization of the Chinese medicine monomer celastrol (CE). Our previous studies showed that DHCE not only improved the solubility of CE and significantly reduced the toxicity of CE, but also inhibited the proliferation of BTZ-resistant MM cells and down-regulated the expression level of p-STAT3 in MM cells. Based on this, this project will further study the specific mechanism of DHCE to overcome BTZ resistance by using cell biology, molecular biology, proteomics and other methods, taking BTZ-resistant MM cells and xenograft mouse as models, and focusing on the STAT3 signaling pathway and upstream/downstream factors. This project aims at elucidating the mechanisms of DHCE in overcoming BTZ resistance, as a result of which we will provide a new regimen for MM patients with BTZ resistance. DHCE is potentially hopeful to be one of the anti-MM pilot small molecule drugs with independent intellectual property rights in China.

硼替佐米（BTZ）是多发性骨髓瘤（MM）的一线治疗药物，原发性或继发性耐药是BTZ化疗失败及MM复发的主要原因。开发能克服BTZ耐药的化合物，对于改善和延长MM患者的生存期具有重要的意义。二氢雷公藤红素（DHCE）是我们团队对中药单体雷公藤红素（CE）进行结构优化，自主合成的全新小分子化合物。我们的前期研究表明DHCE不仅改善了CE的溶解性，显著降低了毒性作用，而且还能够抑制BTZ耐药MM细胞的增殖，下调MM细胞中的p-STAT3的表达水平。本项目将在此基础上，以BTZ耐药MM细胞及其荷瘤动物为模型，采用细胞生物学、分子生物学、蛋白组学等方法，进一步研究DHCE克服BTZ耐药的具体分子机制，重点研究STAT3信号通路及上下游调节因子在其中的作用。旨在阐明DHCE克服BTZ耐药的作用机制，以期为BTZ耐药的MM患者治疗提供新思路。DHCE有望成为具有我国自主知识产权的抗MM先导小分子药物。

中文摘要：硼替佐米（BTZ）是多发性骨髓瘤（MM）的一线治疗药物，原发性或继发性耐药是BTZ化疗失败及MM复发的主要原因。开发能克服BTZ耐药的化合物，对于改善和延长MM患者的生存期具有重要的意义。二氢雷公藤红素（DHCE）是我们团队对中药单体雷公藤红素（CE）进行结构优化，自主合成的全新小分子化合物。DHCE改善了CE的溶解性，显著降低了毒性作用。体外细胞学实验发现DHCE能通过凋亡通路有效抑制耐药BTZ骨髓瘤细胞的增殖，阻滞细胞增殖在G0/G1期。通过进一步的机制研究，我们探讨DHCE能够通过抑制JAK2/STAT3 和 PI3K/Akt通路，下调PSMB5表达，PSMB5的低表达从而减少了蛋白酶体抑制剂所需的活性位点数量。以BTZ耐药MM细胞及其荷瘤动物模型，在体内证实了DHCE能够有效抑制耐药BTZ骨髓瘤细胞的增殖。本项目阐明了DHCE克服BTZ耐药的作用机制，以期为BTZ耐药的MM患者治疗提供新思路。DHCE有望成为具有我国自主知识产权的抗MM先导小分子药物。.本项目在基金委的资助下，本课题主要研究内容已经完成，论文目前投稿Medical Oncology，处于审稿状态。总之，本项目进展顺利，感谢基金委对于本项目的资助，待有更多成果后，继续汇报。.