基于人类胎盘体外循环灌注模型的药物透过性研究

Drug safety in pregnancy draws more and more concerns.However ,because of the ethics and species difference，limited safety information can be acqired. Placenta is almost the path of xenobiotics to the fetus，so the transplacental transfer of drug is the significant evidence for the drug safety in pregnancy.The human placental perfusion model is a classical method for the study of transplacental transfer of substances，which is an internationally recognized approach in recent years.Our group has established this model successfully，and our reasearch with this model shows that glyburide hardly crosses the placenta of Chinese people（n=20）.The objective of this study is to probe into the placental transfer of glyburide，oseltamivir，lamivudine，zidovudine based on this model，and to illustrate the transplacental transfer mechanism of these drugs combining with in vitro cell model.Our study will open a new approach in China to assess the drug safety in pregnancy，which will have significant meaning to optimize the safety information of drug use in pregnancy.

妊娠期用药安全性受到社会日益关注，但由于种属差异和伦理原则的限制，给妊娠期用药安全性信息的获取带来瓶颈。胎盘是外界物质进入胎儿体内的必经之路，因此，进行药物的胎盘透过性研究是评价妊娠期用药安全性的重要依据。人类胎盘体外循环灌注模型是一种近年来国际上公认的进行物质胎盘透过性研究的经典方法。我们前期应用成功建立的人类胎盘体外循环灌注模型完成了格列本脲的胎盘透过性研究20例，结果表明格列本脲几乎不透过中国人种的胎盘。本课题旨在前期研究的基础上，继续进行格列本脲、奥司他韦、拉米夫定和齐多夫定在中国人种胎盘的透过性研究，并结合体外细胞模型，对目前国内外尚未阐明的上述药物经胎盘转运的机制进行研究。本研究为原来无法在妊娠期妇女体内完成的药物透过性研究提供了一种可行的途径，对完善妊娠期用药安全性信息具有重要的指导意义。

妊娠期用药安全性受到社会日益关注，但由于种属差异和伦理原则的限制，给相关信息的获取带来困难。胎盘是外界物质进入胎儿体内的必经之路，因此，进行药物的胎盘透过性研究是评价妊娠期用药安全性的重要依据。人类胎盘体外循环灌注模型是一种近年来国际上公认的进行物质胎盘透过性研究的经典方法，国内尚无应用该模型进行药物透过性研究的报道。本项目应用该模型，研究奥司他韦（OP）及其代谢物羧酸奥司他韦（OC）、拉米夫定（3TC）和齐多夫定（AZT）的体外胎盘透过性，并在前期研究基础上，重点开展了格列本脲分别结合特异性P-gp抑制剂维拉帕米、MRP抑制剂吲哚美辛和BCRP抑制剂尼卡地平的经胎盘转运研究，评价不同转运蛋白对格列本脲胎盘转运的影响；同时结合体外细胞模型，开展了上述药物对胎盘组织及JAR细胞转运蛋白表达影响的初步研究。.主要研究结果：（1）建立了能够灵敏准确检测胎盘灌流液中AZT、OP和OC的分析方法，为后续工作的开展奠定了基础；（2）治疗剂量下OP和OC可少量透过胎盘，提示在妊娠期胎儿可能暴露于OP和OC中；（3）格列本脲在中国人胎盘透过率极低，胎盘中P-gp、BCRP与MRPs均不同程度地影响格列本脲从胎儿侧向母体侧的逆浓度转运，其中MRPs和P-gp，尤其是MPRs可能是影响中国人胎盘格列苯脲逆浓度梯度转运的主要转运体；（4）3TC和AZT均能少量透过胎盘，且二者合用时经胎盘转运的程度不会相互影响；（5）在3h体外灌注及72h体外细胞孵育时间内，格列本脲在组织和细胞水平对P-gp、BCRP和MRP2的蛋白表达都未表现出有统计学差异的影响；3TC在组织和细胞水平对OCT3蛋白表达都未表现出有统计学差异的影响；AZT在组织和细胞水平均未引起P-gp、BCRP和MRP2的蛋白表达产生变化，但在组织水平，AZT引起灌流后胎盘MRP2的mRNA显著下调；而OP可能会诱导胎盘P-gp蛋白的表达。.研究结果为后续研究提供了新的思路和方向，同时为进一步完善妊娠期用药安全性数据提供新的实验室依据，为我国妊娠期妇女用药安全性评价系统的完善提供重要的决策参考。