大叶冬青中三萜类成分抑制EGFR的构效关系和作用机制研究

Breast cancer is one of the malignant tumors among females. Its incidence take the first place amomg the female malignant tumors and remains a significantly increasing rate. Overexpression of EGFR is an important potential factors of the malignant degree and postoperative recurrence for breast cancer cases, and is considered as the potential drug target. In our searching for bioactive constituents with unique structure from traditional Chinese medicines, we have obtained a series of triterpenoids through various chromatography methods,.including eight new triterpenoids , in which there are two new triterpenoids with unusual skeleton. These triterpenoids showed potent selective cytotoxic activities against breast cancer cells. Furthermore, mechanistic study indicated that the cytotoxicity of triterpenoids was associated with the inhibition of EGFR tyrosine kinase enzyme. Moreover, these compounds have slight toxic reaction. On the basis of our previous working, the present study will focus on the structure-activity relationship and action mechanisms of the triterpenoids for their anti-breast cancer activities. Our study will provide scientific basis to development of new anti-cancer drugs with high selectivity and lower toxicity for the treatment of breast cancer.

乳腺癌是一种发病率高居女性肿瘤疾病首位的恶性肿瘤，并且其发病率呈明显的上升趋势。EGFR过表达是乳腺癌恶性程度和术后复发的重要潜在因素，使其成为目前国内外研究治疗乳腺癌药物的主要靶标。我们在前期工作中，从大叶冬青中分离并鉴定了包括8个新化合物在内的(其中2个为新骨架化合物)一系列三萜类化合物；并首次发现具有七元环的新骨架三萜和具有三元环的六环新三萜类等成分具有显著的抗乳腺癌活性，且毒性较小，初步的作用机制研究提示该类成分抗乳腺癌与EGFR有关。本项目拟在前期工作基础上，进一步对大叶冬青中的三萜类化合物进行系统分离，研究和评价该类成分抗乳腺癌的生物活性、构效关系和作用机制，为研究和开发靶点清楚、机制明确及毒副作用小的抗乳腺癌药物提供科学依据。

乳腺癌是一种发病率高居女性肿瘤疾病首位的恶性肿瘤，并且其发病率呈明显的上升趋势。严重威胁着人类的健康，但目前乳腺癌的治疗手段是以外科手术和化疗为主，化疗在乳腺癌治疗中占有很重要的地位，用于乳腺癌化疗的主要有氨甲喋呤(MTX)等细胞毒类药物，这些药物虽已广泛应用于乳腺癌的治疗，但往往还伴有病人难以忍受的毒副作用和耐药性，使一些化疗药物临床应用受到一定的局限。因此，从天然产物中寻找抗乳腺癌的先导化合物具有重要意义。. 本项目对大叶冬青叶的总三萜部位进行系统研究，分离并鉴定了29个化合物。通过体内外评价，首次发现大叶冬青三萜类化合物有明显的促乳腺癌细胞凋亡作用，作用机制研究表明，该类成分对EGFR激酶活性有较好的抑制作用，能够剂量依赖性的抑制EGFR 相关信号通路 Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK 及 PI3K/Akt/mTOR的激活，进而促进人乳腺癌细胞MDA-MB-231的凋亡。构效关系研究显示，C-27位连有含氧原子基团的化合物具有更优的促乳腺癌细胞凋亡活性。. 通过本项目的研究，首次发现大叶冬青三萜类成分具有较好的抗乳腺癌活性，为治疗乳腺癌药物的研究与开发提供了科学依据。