基因/药物分级控释节段覆膜支架治疗颅段颈内动脉瘤犬模型及其促内皮化和预防支架内狭窄的研究

The self-expandable segment-covered stent we have developed demonstrated excellent flexibility, target lesion arrive ability and arterial wall adherence ability when applied to treat aneurysm models and achieved good outcomes. However, after stent placement in vivo, it runs high risks of the endothelial cell creeping delay, prolonged endothelialization, increased chances of thrombosis in stent due to complicated hemodynamic changes in the curved arterial lumen, the coverage of the membrane material and absence of the normal arterial wall component at the aneurysm neck. The covered membrane outside the stent may also increase the foreign bodies contacted to the arterial wall, likely to induce obvious inflammatory reaction, and to result in intimal hyperplasia and in-stent stenosis. In view of this, based on our preliminary studies, we are intend to develop a new kind of self-expandable segment-covered stent based on the separate release of gene/drug techniques, which is able to capture the endothelial progenitor cells in circulation and promote division and growth of the endothelial cells (endothelialization promotion) and inhibit smooth muscle cell proliferation (in-stent stenosis prevention), and to assess its feasibility, safety and efficacy via placing in the aneurysm models, furthermore, to investigate the detailed mechanism of the interactions among the hemodynamics, endothelialization and in-stent stenosis.

本课题组前期研发的专用于脑动脉瘤腔隔绝治疗的自膨胀节段覆膜支架具有极佳的系统柔顺性，靶向病变到位能力和血管壁贴合性，应用于脑动脉瘤动物模型治疗取得了良好疗效。然而，体内植入后，受弯曲段血管腔内复杂的血流动力学影响，加之膜性材料的阻隔、动脉瘤口正常管壁成分丢失等缺陷，有造成内皮细胞的迁徙时间延长，内皮化延迟，血栓并发症发生率增加等风险；外覆膜材则可造成与动脉壁接触的异体物质数量增加，易于引发更明显的炎症反应，导致内膜增生，管腔狭窄。有鉴于此，在前期研究基础上，我们拟发明一种新型基于基因/药物分级控释，具有捕获体循环内皮祖细胞和促进支架表面内皮细胞爬覆（促内皮化）以及抑制平滑肌细胞过度增殖（预防管腔狭窄）的自膨胀节段覆膜支架，通过植入治疗犬动脉瘤模型，以评价其体内应用的可行性、安全性和有效性，并且进一步的，研究血流动力学和内皮化以及支架内狭窄的交互作用机制。

研究背景：脑动脉瘤破裂可引起极高的临床致残致死率。自膨胀节段覆膜支架应用于脑动脉瘤动物模型治疗取得了良好疗效。然而，体内植入后，复杂的血流动力学影响，加之膜性材料的阻隔、动脉瘤口正常管壁成分丢失等缺陷，有造成内皮细胞的迁徙时间延长，内皮化延迟，血栓并发症发生率增加等风险；外覆膜材则可造成与动脉壁接触的异体物质数量增加，易于引发更明显的炎症反应，导致内膜增生，管腔狭窄。. 主要研究内容：在前期研究基础上，我们拟发明一种新型基于双药分级控释，具有促进支架表面内皮细胞爬覆（促内皮化）以及抑制平滑肌细胞过度增殖（预防管腔狭窄）的自膨胀节段覆膜支架，通过植入治疗犬侧壁囊性动脉瘤模型，以评价其体内应用的可行性、安全性和有效性。. 关键数据及其科学意义：1）采用纳米纤维内复合介孔二氧化硅的方式制备了具有双药差异释放功能的载药纳米纤维，纳米纤维内二氧化硅微球直径可以均匀的控制在400nm左右，进一步的，通过静电纳米电纺丝技术，在支架外表面制备形成纳米纤维膜。2）支架表面纤维膜，随支架体内植入后，可以提供对动脉瘤腔的直接封堵治疗效果，同时，纳米纤维内的二氧化硅介孔加载紫杉醇药物，首先在低溶剂状态下突破介孔孔道，再突破电纺丝纤维基材，从而实现药物长效缓慢释放的目的。纳米纤维表面枝接VEGF因子，可以实现短期内有效快速诱导内皮细胞的沉积和爬覆。3）体内研究证实血管腔内植入新型双药分级控释节段覆膜支架，可以实现较裸支架更好的瘤腔封堵效果，即刻瘤腔封堵率为66.7%，6月随访动脉瘤腔封堵率可以达到91.7%。4）新型双药分级控释节段覆膜支架长期植入后，载瘤动脉管腔丢失率为9.1±7.9%，明显优于普通节段覆膜支架（20.3±26.5%）。5）新型双药分级控释节段覆膜支架长期植入后有助于实现加速内皮化，支架内表面内皮化过程可在3月基本完成，而普通节段覆膜支架完成内皮化则需要6月。